本書の章立て  第1章　核酸医薬品の開発動向 第2章　核酸医薬品と核酸化学 第3章　核酸医薬品の規格値設定と品質評価        第1節　核酸医薬品の品質評価に関する10 年間の議論の経緯 　　 第2節　核酸医薬品製造における出発物質の品質管理 　　 第3節　核酸医薬品の不純物と管理戦略 第4章　核酸医薬品 製造における工程管理とスケールアップ 第5章　核酸医薬品に必要な非臨床試験実施・留意点 第6章　核酸医薬品の動態的特性とDDS アプローチ 第7章　核酸医薬特許の考え方と調査 第8章　核酸医薬品の実用化事例 　　 第1節　デュシェンヌ型筋ジストロフィーに対するエクソン・スキップ薬の開発 　　 第2節　siRNA 医薬の開発

 各章の内容紹介 ＜本文抜粋＞
 

（ 国立医薬品食品衛生研究所 井上 貴雄 ／ 著）

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（ 甲南大学 冨田 恵麗沙　秋田 智香　川上 純司 ／ 著）

 

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（ （独）医薬品医療機器総合機構 伊藤 浩介 ／ 著）

（ ルクサナバイオテク（株） 佐藤 秀昭 ／ 著）

（ 塩野義製薬（株） 関口 光明 ／ 著）

現在のところ，核酸医薬品を対象としたガイドラインは存在していないが，欧米企業を中心に結成されたOligonucleotide Safety Working Groupから，品質確保のための規格試験項目の提案文書や不純物の管理戦略に関するホワイトペーパーが発表されている。一方，国内では厚生労働省から「核酸医薬品の品質の担保と評価において考慮すべき事項について」が発出されている。またAMED 医薬品等規制調和・評価研究事業の一環として，AMED 研究班と製薬工業協会・核酸医薬品質評価タスクフォースが協力して，核酸医薬品の不純物管理の考え方ならびに品質評価のケーススタディーについて議論を重ねており，その成果を総説として報告している。品質規制に関する文書の詳細な解説は他稿に譲ることとして，本稿では核酸医薬品の品質管理の中でも不純物に焦点を絞り，タスクフォースにおいて議論してきた内容を踏まえながら，不純物管理の考え方の最新動向について整理することにした。……（本文へ続く）

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（ 味の素バイオファーマサービス　（株）ジーンデザイン　太田 明宏　井上 聡　伊藤 俊輔 ／著）

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（ラボコープ・ディベロップメント・ジャパン（株） 玄番 岳践／著）

 

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（第一三共（株） 高草 英生／著）

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（（株）Medical Patent Research 小崎 知広／著）

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（（国研）国立精神・神経医療研究センター 青木 吉嗣 武田 伸一／著）

（Alnylam Japan（株） 鎌倉 稔 久保 貴弘／著）

はじめに
1.　核酸医薬の性質
　1.1　核酸医薬の定義
　1.2　核酸医薬の分類
　1.3　核酸医薬の分子量
　1.4　核酸医薬の細胞内移行
　1.5　核酸医薬に用いられる修飾核酸
2.　核酸医薬の開発動向
　2.1　開発動向の全体像
　2.2　アンチセンス医薬の開発動向
　　（1）RNA 分解型アンチセンス
　　（2）スプライシング制御型アンチセンス
　　（3）miRNA 阻害型アンチセンス
　2.3　siRNA 医薬
　2.4　miRNA 医薬
　2.5　アプタマー医薬
おわりに

はじめに

はじめに

はじめに
1.　核酸医薬品の非臨床試験の考え方
　1.1　アンチセンス
　1.2　siRNA
　1.3　アプタマー
　1.4　核酸医薬品の非臨床試験を考える上で留意すべき点
　　1.4.1　核酸医薬品類縁物質
　　1.4.2　サロゲート（代替核酸）の利用
　　1.4.3　オフターゲット作用
2.　薬理試験
　2.1　動物種の選択及びサロゲートの使用
　2.2　オフターゲット作用の評価
　2.3　安全性薬理試験
3.　薬物動態試験
　3.1　生体試料中のオリゴ核酸の分析方法
　3.2　核酸医薬品の薬物動態的特徴
4.　核酸医薬品の非臨床毒性試験
　4.1　核酸医薬の非臨床毒性評価の考え方
　4.2　一般毒性試験
　　4.2.1　動物種の選択
　　4.2.2　サロゲートを用いる場合の課題
　　4.2.3　核酸医薬品に共通の毒性（クラスエフェクト）
　4.3　遺伝毒性試験
　4.4　生殖発生毒性試験
　4.5　がん原性試験
　4.6　代謝物の毒性試験
　4.7　免疫毒性
5.　非臨床試験から臨床試験への橋渡し
　5.1　イノテルセンの非臨床及び臨床試験成績の概要
　　5.1.1　非臨床試験の概要
　　5.1.2　臨床安全性
　5.2　パチシランの非臨床及び臨床試験成績の概要
　　5.2.1　非臨床試験の概要
　　5.2.2　パチシラン：臨床安全性
おわりに

第6章 核酸医薬品の動態的特性とDDS アプローチ
はじめに
1.　核酸医薬品の薬物動態的特性
　1.1　吸収と血中動態
　1.2　分布
　1.3　代謝
　1.4　排泄
　1.5　薬物間相互作用
　1.6　免疫原性
　1.7　バイオアナリシス
2.　核酸医薬品に対するDDS アプローチ
　2.1　キャリアを用いるDDS
　2.2　化学修飾によるDDS
おわりに

第7章 核酸医薬特許の考え方と調査
第1 節　核酸医薬特許の基礎
1.　核酸医薬における特許の考え方
2.　特許性
3.　要素技術と新規性
　3.1　要素技術
　3.2　新規性
4.　進歩性
5.　作用機序
6.　核酸医薬特許のクレーム表現
　6.1　配列の改変
　6.2　オープンエンド・クローズドエンド
おわりに

第2 節　核酸医薬特許の調査
1.　先行技術調査の必要性
2.　特許調査の方法
3.　特許データベースを用いた調査
　3.1　特許分類
　3.2　核酸医薬品調査に用いる特許分類
　3.3　キーワード
　3.4　開発者の立場から最初に実施すべき調査
4.　配列データベースを用いた調査
　4.1　配列表とINSDC（国際塩基配列データベース）
　4.2　BLAST での検索方法
おわりに

第8章 核酸医薬品の実用化事例
第1節　デュシェンヌ型筋ジストロフィーに対するエクソン・スキップ薬の開発
はじめに
1．デュシェンヌ型筋ジストロフィー
2．DMDを対象にした治療法開発の現状
　2.1 アンチセンス核酸医薬品によるエクソン・スキップ治療
　2.2 DMDを対象にしたエクソン53スキップ薬の開発
　2.3 DMDを対象にしたエクソン44スキップ薬の開発
　2.4 その他のDMDを対象にしたエクソン・スキップ薬開発の現状
3. DMDを対象にした核酸医薬品開発の課題
4. 遺伝子・細胞治療研究の展望
おわりに

第2節　siRNA 医薬の開発
はじめに
1.　RNA 干渉（RNAi）と医薬品への応用
　1.1　RNAi の発見
　1.2　RNAi の原理
2.　siRNA 製剤における安全性評価
　2.1　ガイドライン
　2.2　評価戦略
　2.3　動物種の選択
　2.4　用量設定
　2.5　代謝物/ 分解物
　2.6　不純物
　2.7　ドラッグデリバリーシステム（DDS）製剤
3.　siRNA 医薬品（LNP 製剤）の開発事例
　3.1　パチシランLNP の概要
　3.2　疾患及び標的遺伝子
　3.3　分子設計
　　3.3.1　RNA の設計
　　3.3.2　LNP の設計
　　3.3.3　作用機序
　　3.3.4　製剤化工程とLNP 処方の最適化
　　3.3.5　原薬及び製剤の管理
　　3.3.6　原薬及び製剤の安定性
　3.4　LNP に関連した課題
　　（1）製剤の製造スケール変更前後における同等性/ 同質性
　　（2）製剤のバイアル内壁に認められる白色被膜の品質への影響
　　（3）製剤の放出試験
　　（4）注射関連反応（IRR）
4.　siRNA 医薬品（GalNAc 製剤）の開発事例（ギボシランの開発）
　4.1　ギボシランの概要
　4.2　疾患及び標的遺伝子
　4.3　分子設計
　　4.3.1　ギボシランナトリウムの構造及び作用機序
　　4.3.2　原薬及び製剤の製造工程と管理
　　4.3.3　原薬及び製剤の安定性
　4.4　体内における分布
　4.5　安全性
おわりに