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核酸医薬品のCMC管理戦略(品質評価・不純物管理)

~出発物質・品質規格設定・DDSアプローチ・スケールアップ・特許戦略~
~核酸医薬品対象GLが存在しない中、何を判断基準に、どのように品質確保していくか~

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監修小比賀 聡   大阪大学大学院薬学研究科
井上 貴雄   国立医薬品食品衛生研究所
発刊日 2022年9月29日
体裁B5判並製本  197頁 フルカラー
価格(税込)
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ISBNコード978-4-86428-292-5
CコードC3047
本書のポイント

<核酸医薬品の品質評価と不純物管理の在り方>
核酸医薬の品質評価や不純物管理のあり方を検討する際は個別に分析学的特性を把握
◎得られる
不純物プロファイルなどが有効性,安全性あるいは薬物動態に及ぼす影響の考察
◎開発品目ごとにケースバイケースでの対応が重要な指標となる
不純物の閾値とは
変異原性不純物のリスク評価方法
とは

<核酸医薬品の合成方法・出発物質の品質管理・工程管理とスケールアップ>
​◎核酸医薬品に用いられている修飾核酸の構造とその合成方法
◎オリゴヌクレオチド原薬の品質に直接影響を与える出発物質の品質管理とは
大スケールでの製造を見越した液相合成
についても検討

<核酸医薬品に必要な非臨床試験実施とDDSアプローチ>
◎核酸医薬品に特有の性質を踏まえた非臨床試験の組み立て方及び留意点とは
◎アンチセンスを中心に,吸収,分布,代謝,排泄の順で
薬物動態特性プロファイルを解説
◎血小板関連毒性が発現するリスクについて
霊長類の非臨床毒性試験の評価が重要
◎核酸医薬の
薬物間相互作用,バイオアナリシス,免疫原性
について

<核酸医薬品の特許戦略(調査と特許性判断)>
◎オリゴ核酸に特定の修飾を与えることによる改良(選択発明)特許
 リガンドやキャリアを付与することによる
改良(用途)特許
 
デリバリーツール自体の特許修飾核酸の製法特許など多種多様に存在


<核酸医薬品の実用化事例>
◎デュシェンヌ型筋ジストロフィーに対するエクソン・スキップ薬の開発事例
◎RNAi の原理やLNP 製剤のLNP-siRNA 治療薬の開発事例

<ポイント詳細>

 ◆核酸医薬品の品質評価と不純物管理の在り方  

◎品質評価の考え方/出発物質の品質管理/不純物と管理戦略/規格値設定
・核酸医薬の品質評価や不純物管理のあり方を検討する際には,核酸医薬モダリティについて
 個別に分析学的特性を把握すると共に,得られる不純物プロファイルなどが有効性,安全性あるいは
 薬物動態に及ぼす影響について各開発品目の特性を踏まえながら考察する必要がある。
・医薬品の品質規格を設定するうえで重要となる指標に不純物の閾値がある。
・ICHガイドラインに従って残留の程度を評価することが求められる。とくに変異原性不純物は,
   考慮事項通知に記載されているように,ICH M7 を参考にリスク評価を実施する必要がある。​

 
  ◆核酸医薬品の合成法・出発物質の品質管理・工程管理とスケールアップ 

◎修飾核酸の合成(各反応ステップ)/出発物質の定義とリスク分類/固相合成,液相合成

核酸医薬品の製造過程で生じる可能性のある不純物について産生される原因と併せて説明し、
 さらに核酸医薬品への応用が期待される,またはすでに核酸医薬品に用いられている
 修飾核酸の構造やその合成方法についても概説する。
・核酸医薬品製造において,出発物質の品質はオリゴヌクレオチド原薬の品質に直接影響を与える。
・核酸医薬品開発の進捗に伴い,大スケールでの製造を見越した液相合成についても検討がなされており, 
 疎水性保護基を利用した合成手法や,可溶性担とanofiltration を組み合わせた合成手法,
 複数のフラグメントを収束させる合成手法などの研究開発も盛んになされている。

  ◆核酸医薬品に必要な非臨床試験実施とDDSアプローチ 
 
 ◎核酸医薬品に適切な非臨床試験実施/実用化に向けたDDSアプローチ
・核酸医薬品の非臨床試験を計画する際,低分子医薬品及びバイオ医薬品,両方の非臨床試験の考え方を
   理解し,適切な非臨床試験を組み立てる必要がある。
・アンチセンス医薬品,特にS 化オリゴ核酸においては血小板関連毒性が発現するリスクについて
   霊長類の非臨床毒性試験の評価が重要である。
・アンチセンスを中心に,吸収,分布,代謝,排泄の順で薬物動態特性プロファイルを説明した後に,
   薬物動態関連のトピックとして核酸医薬の薬物間相互作用,バイオアナリシス,免疫原性についても
   触れたい。本章の後半では,核酸医薬品の実用化に向けたDDSアプローチについても概説。

 

 
  ◆核酸医薬品の特許戦略(調査と特許性判断) 
 
 ◎低分子モダリティと比較すると物質特許以外にも数多くの出願をなす機会がある
・核酸医薬品は核酸モダリティそれ自体の物質特許の重要度は高いものの,オリゴ核酸に特定の修飾を
 与えることによる改良(選択発明)特許,リガンドやキャリアを付与することによる改良(用途)特許,
   デリバリーツール自体の特許,修飾核酸の製法特許など,開発ステージと共に必要となり,
   汎用性のある周辺技術が多種多様に存在し得る。
・核酸医薬は様々な要素技術の集合体であり,様々なカテゴリの特許が影響し得るため,予想だにしない
 他者特許が開発に影響を与え得る。特に核酸モダリティ(物質)に関する特許については,競合企業が
   保有していた場合ライセンスを受けることは通常困難であり,開発初期の段階から丁寧な
   特許調査・先行技術調査をしておくことが重要である。 

 
  ◆核酸医薬品の実用化事例 
 
 DMD 遺伝子のエクソン44 スキップ薬/RNAi の原理やLNP 製剤のLNP-siRNA 治療薬
・DMD 遺伝子のエクソン44 スキップ薬であるNS-089/NCNP-02 の開発を進め,2021 年度中に
 医師主導治験第1/2 相試験を成功裏に完了した。
 本稿では,DMD に対するエクソン・スキップ薬開発の現状と課題を述べる。
・RNAi の原理やLNP 製剤のLNP-siRNA 治療薬であるパシチランLNP 及びコンジュゲート製剤の
 GalNAc-siRNA 治療薬であるギボシランの開発について概説する。