Trial Master File（TMF）に関するICH-GCPガイドラインとJ-GCPの比較から、日本・米国・欧州・英国の規制当局によるTMF/eTMFに関する具体的な指摘事例から、システムベンダーの選定時における留意点、具体的なCSV・変更管理の対応、また、旧システムからのデータ移行とデータインテグリティ対応について解説。
 

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【目次抜粋】
第1章　臨床試験におけるTMF/eTMFに関するICH-GCPとJ-GCPの比較
第2章　TMF/eTMFに関する規制当局の指摘事例と対策
第3章　治験関連文書の電子的管理に関する規制要件とeTMFシステム使用下における紙媒体の取り扱い
第4章　保管書類の信頼性保証の方法
第5章　書面（紙）からの電磁化移行時の信頼性確保の考え方と対応
第6章　eTMF実装にむけたSOP作成の留意点
第7章　eTMFでのマッピングの留意点
第8章　TMFを使いこなすために
　　　　～Essential Documentsやe-mailに求める考え方～
第9章　電磁化システムベンダー選定時の留意点とCSV・変更管理対応
第10章　旧システムからのデータ移行とデータインテグリティ対応
第11章　コスト・スピードを意識したeTMFを利用したトラッキング方法
第12章　治験実施医療機関の観点から電磁的記録の活用に向けた現状と課題
　　　　　～規制当局等への対応準備を踏まえて～

 
Q.　TMF、eTMFの3極およびICHでの定義の相違は？また、ICHとJ-GCPでの資料保管期間は同じ？TMFに求められる信頼性と電磁化移行時の留意点は？
Trial Master File（以下，TMF）は，医薬品の開発において臨床試験が要求される規制要件を遵守して実施されたことを証明する文書群であり，非常に重要である。しかし，ICH-GCPガイドライン，J-GCPでは，TMF の定義及びどこまでの範囲の文書が該当するのかは明文化されていない。（第1章より抜粋）
用語としてTMF ならびにeTMF について確認したところ，日本において，TMF とは何かを明確に示した通知等は，2021年5月現在では確認することができなかった。・・・しかし，用語としてTMF/eTMF は使用していないものの，概念としてはICH-GCP に従い，すべての臨床試験の再現等に必要となる情報ならびに記録を管理・保持する義務を負うことは明確であり，GCP 省令等に従い，文書を作成・保存・管理することは不可避である。（第2章より抜粋）

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Q.　TMF管理の効率化のために、紙媒体の扱いをいかに減らすか知りたい。
多くの企業においてeTMFシステムの電子データとともに紙媒体の文書が重複して保管されているという現状がある。紙媒体の扱いをいかに減らすかはTMF 管理の効率化のためのポイントの1 つである。本章では・・・国内の電子的管理に関する規制要件の理解をベースとし，海外のガイドラインも参照しながら，紙媒体の削減を可能にするプロセスを考えたい。（第3章より抜粋）

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Q.　ICH-GCPとJ-GCPにおける品質マネジメントについて知りたい
ICH-GCP はISO 9001（品質マネジメントシステム）の概念を取り入れ策定されている。日本のGCP 省令はICH-GCP を基に策定されているため，これはGCP 省令も同様である。このISO 9001における品質マネジメントの考え方の中で重要となるのが，①役割と責任（教育と訓練），②手順の策定と実施，③記録の作成と保存の3点である。（第11章より抜粋）

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Q.　最近、治験関連文書の信頼性の基準としてInspection Readinessが求められるけど、どうすればよいのか。
“Inspection Readiness”とは，“試験の実施中・終了後を通して，データ・文書・プロセス等が，規制当局による査察のために適切に準備・整っている継続的な状態”を指す。つまり，“明日から規制当局の査察が開始されても困らない状態”ということである。Inspection Readiness とは特別に実施するのではなく日々の業務のなかで行っていくことであり，Quality ManagementSystem（QMS）のなかに取り込むべきものである。（第4章より抜粋）

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Q.　TMF/eTMF時のQCのポイントは？
治験関連文書は，長期間の保管義務があるために，電磁保管が推奨される。しかし，紙文書を電磁化する際には，その信頼性が失われないように，慎重に行う必要がある。特に，リスクが高い法的に必要とされている手書き署名が含まれた文書を電磁化後に廃棄する場合は，電磁化された資料が原本である紙資料と確実に同等であることを十分に検証したうえで廃棄を行う必要がある。（第5章より抜粋）
治験依頼者，治験責任医師/ 治験実施医療機関はリスクに基づく品質チェックあるいはTMF 及びISF が最新の状態であるようプロセスをレビューし，すべてのEssential DocumentsがTMFに適切に保管されているようにしなければならない。Quality Control（QC）やレビュー中に考慮が必要なポイントは次の通りである。・・・TMF レベルのQC に追加して，十分なリスクに基づく文書レベルのQC が求められる。・・・さらには，治験依頼者はInspection のためにTMF が容易に利用可能で直接アクセスできるよう保証しなければならない。（第7章より抜粋）

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Q.　eTMFを検討しているけど、まずはなにをすればいい？依頼者がやるべきことは？
本章では，・・・eTMF 導入し，実装にむけて必要となるSOP 作成の留意点について考えていきたい。これから導入する企業だけでなく，導入済みではあるものの，よりeTMFシステムを効率的に運用したいと考えている企業にとっても参考になれば幸いである。（第6章より抜粋）
そもそも，なぜ国際共同治験において日本国内の資料をTMF Reference Model にマッピングしなければならないのかというと，一番大きな理由は，欧米の規制当局による査察・調査は「調査官自らがeTMFシステムを操作してTMF の確認を行う」からである。（第7章より抜粋）

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Q.　臨床試験におけるe-mail コミュニケーションは、どのように管理するべきか？管理するべき内容は？
すべてのe-mailコミュニケーションは，ケースバイケースで関連性について評価しなければならず，関連性がある場合，eTMF への保管を行う。もしe-mail がプロセス上もしくは特定の行動（例えば，被験者の要件をメディカルアドバイザーが承認した等）の合意や承認の唯一のSource やEvidence である場合，そのe-mail はeTMF にEssential Documents として保管する必要がある。次のような合意，重要な議論や主な判断のe-mail は保管が必要である。（第8章より抜粋）

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Q.　eTMF運用時に日本固有の文書マッピング作業はどうすればよいのか。
マッピングの良し悪しはeTMF にとって重要である。・・・本章では，eTMF の運用を前提とし，特に国際共同治
験に日本が参加する場合において，日本固有の文書のマッピング作業や留意点を解説する。

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Q.　電磁化移行・保管に係るベンダーの選定，ならびにCSVの実施方法と留意点は？
必須文書を長期間にわたり保管し続けるうえで，必須文書の電磁化移行及び保管に係る業務を委託するベンダーを選定し契約するための留意点，及びeTMF 文書管理システムを例としたCSV の実施方法と留意点を説明した。
　CSV は手間がかかる余計な活動であるという誤解、・・・本稿ではなるべくそういった誤解を解くように努めたつもりである。リスクに基づいた適切なベンダー評価/ 監査及びCSVが実施されるようになることを切に願うものである。（第9章より抜粋）

　などなど、これから求められる治験時のTMF管理とeTMFシステム構築で必要となる1冊！

第1章　臨床試験におけるTMF/eTMFに関するICH-GCPとJ-GCPの比較
はじめに
1.　Trial Master Fileとは
　1.1　ICH-GCPガイドライン
　1.2　J-GCP
　1.3　ICH-GCPガイドラインとJ-GCPの比較
2.　eTMF使用時のCertified Copy作成後のオリジナル文書の取り扱い
　2.1　ICH-GCPガイドライン
　2.2　J-GCP
　2.3　Certified Copyをオリジナル文書として取り扱う方法
3.　資料保管期間
　3.1　ICH-GCPガイドライン
　　3.1.1　治験審査委員会（IRB/IEC）
　　3.1.2　治験責任医師/研究責任者（Investigator）
　　3.1.3　治験依頼者（Sponsor）
　3.2　J-GCP
　　3.2.1　治験審査委員会（IRB/IEC）
　　3.2.2　治験責任医師/研究責任者（Investigator）：J-GCPでは実施医療機関
　　3.2.3　治験依頼者（Sponsor）
4.　ALCOA
　4.1　ICH-GCPガイドライン
　4.2　J-GCPガイダンス
　4.3　ALCOAの原則
おわりに

第2章　TMF/eTMFに関する規制当局の指摘事例と対策
はじめに
1.　TMF/eTMFとは
2.　TMF/eTMFに関する規制とガイドライン
　2.1　ICH-GCPにおけるTMF関連記載
　2.2　欧州における規制・ガイドライン
　2.3　英国におけるガイドライン等
　2.4　米国における状況
　2.5　日本における状況
3.　TMF/eTMFに対する指摘・指導の例
　3.1　海外における指摘の例
　3.2　国内における指摘・指導の例
4.　これからのTMF管理において重視されるポイント
5.　eTMF利用に際しての留意事項
まとめ

第3章　治験関連文書の電子的管理に関する規制要件とeTMFシステム使用下における紙媒体の取り扱い
はじめに
1.　治験関連文書の電子的管理に関する規制要件
　1.1　電子署名法
　1.2　e-文書法
　1.3　厚生労働省令第44号
　1.4　ER/ES通知・指針
　1.5　21 CFR Part11
2.　TMFの管理における紙媒体の取り扱い
　2.1　certified copyの定義
　2.2　EMA TMF Guideline
　2.3　紙媒体の管理の現状
3.　紙媒体廃棄のためのプロセス
　3.1　プロジェクトチームのセットアップと方針決定
　3.2　リスクアセスメント
　3.3　手順書作成
　　3.3.1　廃棄可能な文書の対象
　　3.3.2　スキャンデータの作成方法
　　3.3.3　システムへの登録方法
　　3.3.4　QCの基準
　　3.3.5　QCのプロセス
　　3.3.6　廃棄の時期と方法，廃棄の記録
　3.4　プロセスのモニタリング
　3.5　トレーニング
4.　紙媒体の削減に向けた今後の取り組み
おわりに

第4章　保管書類の信頼性保証の方法
はじめに
1.　保管文書の信頼性保証の基準
　1.1　ALCOAとは
　1.2　ALCOAの適応範囲
　1.3　Inspection Readiness
　1.4　Inspection Readinessの必要性
2.　必要時に閲覧できる状態の維持
　2.1　判読性（Legible）の確保
　2.2　見読性（Readability）の確保
　2.3　アクセス性の確保
　2.4　保存性の確保
　2.5　検索性の確保
3.　保存された書類の信頼性
　3.1　属性（Attribute）
　3.2　変更管理（監査証跡）
　3.3　資料管理履歴
　3.4　資料格納の期限
　3.5　完全性（Complete）の確認
　3.6　システムの連動性
　3.7　原本保証
4.　保証付き複写（Certified copy）
　4.1　保証付き複写（Certified copy）の定義
　4.2　紙媒体の保証付き複写（Certified copy）の示し方
　4.3　電子媒体の保証付き複写の示し方
5.　盲検性の維持
6.　個人情報
おわりに

第5章　書面（紙）からの電磁化移行時の信頼性確保の考え方と対応
はじめに
1.　紙媒体を電磁化し保管する際の留意点
　1.1　スキャンした文書は原資料となりうるか
　1.2　スキャン資料のQCのポイント
　1.3　スキャンをした後の原本廃棄
2.　紙媒体から電子媒体に資料を切り替える際の留意点
おわりに

第6章　eTMF実装にむけたSOP作成の留意点
はじめに
1.　SOPの作成
　1.1　標準的なSOPの作成
　1.2　SOPに記載する事項
　1.3　eTMFシステムを利用する場合のSOP
　1.4　紙原本をスキャンする場合のSOP
2.　eTMFシステム運用手順書の作成
　2.1　利用範囲の検討
　2.2　保管場所についての検討
　2.3　メタデータについての検討
3.　eTMFの品質管理
　3.1　保管場所の確認（事例）
　3.2　適切な時期に漏れなく保管されているかの確認
　3.3　実施医療機関ごとに必要な文書が適切な時期に保管されているかの確認
4.　試験ごとの手順書の作成
　4.1　試験ごとの手順書に記載する事項
　4.2　eTMFシステム利用時の留意点
おわりに

第7章　eTMFでのマッピングの留意点
はじめに
1.　マッピング
　1.1　マッピングとは
　1.2　マッピングにおける欧米との違い
　1.3　TMF Reference Model［TMF Reference Model Steering Committee］
　　1.3.1　TMF Reference Modelとは
　　1.3.2　TMF Reference Modelのバージョン
　　1.3.3　TMF Reference Modelの構成
　1.4　マッピング作業の進め方
　　1.4.1　治験で発生する資料のリストアップ
　　1.4.2　具体的なマッピング
　　　（1）　02.01.02 Protocolと02.01.04 Protocol Amendment
　　　（2）　03.01.01 Submissionと03.03.03 Regulatory Notification of Trial Termination
　　　（3）　03.04.01 Relevant Communications，03.04.02 Tracking information，
　　　　　　　 03.04.03 Meeting Material
　　　（4）　04.01.02 IRB or IEC Approvalと04.01.03 IRB or IEC Composition
　　　（5）　04.03.02 IRB or IEC Progress Report
　　　（6）　04.03.01 Notification to IRB or IEC of Safety Informationと
　　　　　　　05.04.09 Notification to Investigators of Safety Information
　　　（7）　05.02.04 Principal Investigator Curriculum Vitaeと
　　　　　　　05.02.05 Sub-Investigator Curriculum Vitae
　　　（8）　05.02.18 Site Signature Sheet
　　　（9）　05.02.20 Coordinating Investigator Documentation
　　　（10）　05.04.04 Visit Log
　　　（11）　05.04.06 Protocol Deviations
　　　（12）　08.01.04 Normal Ranges
　　　（13）　09.02.03 Contractual Agreement
　　　（14）　モニタリング報告書
　　1.4.3　eTMFシステム利用上で考慮すべき事項
　　　（1）　マルチインデックスの活用
　　　（2）　文書作成手順との整合性
　　　（3）　マイルストーン管理との整合性
　　　（4）　データ形式等
　1.5　逆マッピングリスト
おわりに

第8章　TMFを使いこなすために
　　　　～Essential Documentsやe-mailに求める考え方～
はじめに
1.　TMFとは
　1.1　EMAがTMFに求める要件
　1.2　TMFとはどういうものであればよいか
2.　TMFの構造と内容
　2.1　依頼者と治験実施医療機関のTMF
　2.2　CRO
　2.3　治験責任医師/治験実施医療機関から委託された第三者
　2.4　TMF構造
　2.5　TMFの内容
　　2.5.1　Essential Documents
　　2.5.2　Superseded documents
　　2.5.3　Correspondence
　　2.5.4　保管する文書，記録や電子ファイルにおけるTMFへの保管に関する同時性
3.　TMFのセキュリティと管理
　3.1　TMFへのアクセス
　　3.1.1　TMFの保管エリア
　　3.1.2　治験依頼者/CROのeTMF
　　3.1.3　治験責任医師のISF
　3.2　TMFの品質
4.　スキャニングもしくは他のメディアへの転送
　4.1　Certified Copies
　4.2　Other Copies
　4.3　スキャニングもしくは他のメディアへの移行
　4.4　デジタル化や移行プロセスのバリデーション
　4.5　デジタル化や移行後のオリジナル文書の廃棄
5.　TMFのArchivingとRetention
　5.1　治験依頼者TMFのアーカイビング
　5.2　治験責任医師/治験実施医療機関のISFのアーカイビング
　5.3　TMFの保存期限
　5.4　アーカイビング，保管及び変更時の所有者や責任者の役割
6.　臨床試験におけるe-mailコミュニケーションはどのようにマネジメントすればよいか
　6.1　TMF Reference ModelというDrug Information Association（DIA）のDocument and Records
　6.2　電子メールのファイル作成
　　6.2.1　e-mailの形式
　　6.2.2　保存場所，分類
　　6.2.3　ファイリングの責任
　　6.2.4　eTMFメールボックスの使用
　　6.2.5　e-mailの件名
　　6.2.6　e-mailへの添付物
　　6.2.7　埋め込まれたリンク
　　6.2.8　e-mailの主題となる事項の変更
　　6.2.9　e-mailの定期レビュー
　　6.2.10　非盲検情報を含んだコミュニケーション
　　6.2.11　一般データ保護規則（General Data Protection Regulation：GDPR）対応
　　6.2.12　文書日付
　　6.2.13　保管
7.　TMFそのもの，TMFに保管・保存する文書・記録に求められる本質とは
　7.1　TMFそのものに期待される本質とは
　7.2　TMFに保管・保存する文書・記録に期待される本質とは
　7.3　TMFをシステムと位置付けた場合にその機能に期待される本質とは
おわりに

第9章　電磁化システムベンダー選定時の留意点とCSV・変更管理対応
はじめに
1.　システムベンダーの評価/監査
　1.1　ベンダーの種類
　1.2　ベンダー評価/監査の方法
　　1.2.1　資料の評価
　　1.2.2　質問票による調査
　　1.2.3　訪問監査による調査
　　1.2.4　定期的な評価/監査
　1.3　クラウドサービスベンダーの評価/監査
　1.4　システムベンダーとの契約
　　1.4.1　GCP規制下であることの明記
　　1.4.2　業務の分担
　　1.4.3　必須文書の認識
　　1.4.4　事業継続性
　　1.4.5　監査・査察の受入
　　1.4.6　違反の通知
　　1.4.7　セキュリティ条項
　　1.4.8　サービスレベルの合意
　1.5　外部委託を説明するための資料
2.　CSVとは
　2.1　CSVの定義
　2.2　CSVの詳細要件
　2.3　CSVに関する規制・ガイドライン
　2.4　コンピュータシステムの信頼性保証
3.　導入/開発フェーズ
　3.1　初期リスクの評価
　3.2　バリデーション方針策定
　3.3　要求事項のまとめ
　　3.3.1　ユーザー要求仕様書
　　3.3.2　規制要件への対応
　　3.3.3　必須文書保管業務の要求事項
　3.4　検証
　　3.4.1　検証/適格性評価/テスト
　　3.4.2　テストの観点
　　3.4.3　テストの準備
　　3.4.4　テストの実施
　3.5　運用への切り替え
4.　運用フェーズ
　4.1　変更管理
　4.2　アクセス管理
　4.3　必須文書の保管
　　4.3.1　電磁的記録の複写・転送
　　4.3.2　動的な状態での保管
　　4.3.3　電磁的記録媒体の管理
　4.4　定期レビュー
　　4.4.1　システム運用状況の確認
　　4.4.2　監査証跡のレビュー
　　4.4.3　eTMFの継続性の確認
おわりに

第10章　旧システムからのデータ移行とデータインテグリティ対応
はじめに
1.　データ移行の概略
2.　データ移行方針の決定
　2.1　対象の試験
　2.2　対象の文書
　2.3　対象のメタデータ
3.　データ移行計画の立案
4.　データ移行の実施
　4.1　データマッピング表の定義
　4.2　旧システムからのデータ抽出
　4.3　データマッピング表の作成
　4.4　移行ツールによるデータ移行
　4.5　手作業によるデータ移行
5.　データ移行実施後のデータ確認
6.　旧システムのデータのアーカイブ
おわりに

第11章　コスト・スピードを意識したeTMFを利用したトラッキング方法
はじめに
1.　TMFとは
2.　品質とは
3.　GCPにおける品質マネジメント
4.　治験で必要な手続き
　4.1　必須文書における品質管理
　4.2　2種類の必須文書
5.　実施医療機関との必須文書のやり取り（手続き）と文書の点検
6.　治験手続きの電子化
　6.1　GCP上の定義
　6.2　紙による手続き上の課題
　　6.2.1　保管場所
　　6.2.2　文書の確認場所
　6.3　モニターによるQC点検
　6.4　紙/電子媒体を取り扱う際の問題事例
7.　データ・インテグリティ
　7.1　紙データと電子化データの違い
8.　リスクに基づく品質マネジメント
9.　実施医療機関（現場）との上手な業務連携方法とモニターの役割
10.　eTMFを活用した実施医療機関に対するGCP遵守状況のモニタリング
11.　Inspection readinessの考え方
まとめ

第12章　治験実施医療機関の観点から電磁的記録の活用に向けた現状と課題
　　　　　～規制当局等への対応準備を踏まえて～
はじめに
1.　規制当局の考え方とEvidence管理
　1.1　治験実施医療機関が求めるeTMF
　1.2　ITシステムに求めるデータインテグリティの考え方
　1.3　ITシステムに求める要件
　　1.3.1　データインテグリティに対するeSRAを用いた評価
2.　治験実施医療機関におけるeTMFの現状
　2.1　治験実施医療機関・治験審査委員会業務の電子化
　2.2　電磁化への取組み
　2.3　医療機関のCSV対応とeTMF導入状況調査結果
　　2.3.1　調査項目
　　2.3.2　調査方法と結果
　2.4　治験実施医療機関の電磁化導入数
　2.5　規制当局の監査事例
　2.6　治験実施医療機関の課題
　2.7　電磁化における社会的共通資本への提言
おわりに