第１部　日本特有の信頼性の基準の考え方・問題事例と海外データ活用

第1章 日本特有の非GLP試験における信頼性確保の考え方・留意事項
～GLP/GMPとの比較・相違と試験効率化に向けて～
はじめに
1.　信頼性の基準の発足理由
2.　社内の信頼性の基準のシステム構築
　2.1　各社のシステム構築の流れ
　2.2　施設をマネジメントする者
　2.3　試験の責任者
　2.4　QC/QA
3.　信頼性の基準とGLP/GMPとの相違
　3.1　施設をマネジメントする者
　3.2　試験責任者
　3.3　QA
　3.4　 手順書（SOP）
　3.5　試験計画書と最終報告書
　3.6　機器
　＜Column ValidationとVerification＞
　3.7　試験の一部委託
　3.8　被験物質（標準物質）
　3.9　その他
4.    過去の適合性調査から今へ　～調査形式の移行～
　4.1.    信頼性の基準発足当初
　＜Column 委託試験の適合性書面調査＞
　4.2.    その後
　4.3.    現在
　＜Column 今後の調査＞
　＜Column 伝えたいこと＞
5.    データインテグリティー（DI）～信頼性の基準への影響を考える～
　5.1　DIとは
　5.2　DIの影響
　　5.2.1　経営層の関与
　　5.2.2　生データの定義
　　5.2.3　ブランクフォームの管理
　　5.2.4　アクセス制限と監査証跡
　5.3　信頼性の基準とDI
6.    試験の委託（国内CRO・大学施設・海外CRO）
　6.1　国内CROの現状と監査
　6.2　海外CRO：委託時に苦慮する点と対応
　6.3　大学施設での実施・委託
7.    記録の取り方：苦慮したケースと学んだこと
8.    データのねつ造、隠匿、隠蔽と内部告発
　8.1　不都合試験の隠匿
　8.2　バックデート
9.    SOP
　9.1　SOPに記載されていないこと～CMC分野と薬理試験・薬物動態試験での考え方の違い～
10.　チェックリストの効果的な利用
11.　QCとQA 
　11.1　CとQAの関係性
　＜Column　CAPA＞
　11.2　QCとQAの実施タイミング
12.    CMC分野とGMP
　12.1　DIの導入の可能性
　12.2　ICH Q9とQ10
13.    科学性と信頼性
おわりに


第2章　CMC試験における信頼性基準適用の考え方と問題事例
はじめに
1.　申請資料の信頼性の基準について
　1.1　正確性
　1.2　完全性・網羅性
　1.3　保存
　1.4　データインテグリティとの関係
2.　申請資料の信頼性の基準が制定された背景
　2.1　ソリブジン事件
　2.2　申請資料の信頼性の基準の制定
3.　問題事例
　3.1　「正確性」に関する問題事例
　　例1. 試験報告書では詳細に試験方法が記載されているが、生データには記載がない
　　例2. 生データなどに試験番号の記載がない、あるいは試験番号の誤記
　　例3. 試験結果に計算間違いがある
　　例4. 分析機器の定期点検がなされていない（点検忘れ）
　　例5. 標準品、試薬、試液などの有効期限切れ
　　例6. 管理温度の逸脱
　　例7. データや試験報告書の確認（チェック）や承認の不備
　3.2      「完全性・網羅性」に関する問題事例
　　例8. 再測定や不採用データに関する問題事例
　　例9. クロマトグラム番号に欠番がある
　　例10. 合格するまで再測定している
　　例11. クロマトグラムを再解析したが、初回の解析データがない
　　例12. 生データに関する問題事例
　　例13. 機器に付属したコンピュータ及び電子データの管理に関する問題事例
3.3　「保存」に関する問題事例
　　例14. 資料保存施設で記録類を管理していない
　　例15. 資料保存庫内の保存資料が探し出せない
　　例16. 資料保存施設の環境
　　例17. 記録の不備、資料保存責任者の機能不全
　　例18. 電子データの保存の不備
おわりに


第3章　海外CROへの試験委託時の効果的な施設調査のコツ
～実経験に基づく海外施設の実際と海外データ利用時の考え方～
はじめに
1.    海外のCROを利用するケース
　1.1　プロジェクト導入のケース
　1.2　外資系企業のケース
2.    海外の大学
　2.1　大学施設のGLPと信頼性の基準
　2.2　Non-GLP大学施設とのコミュニケーション
3.    FDA申請について～FDA-GLP観点の重要性～
　3.1　FDA Form 483
　3.2　EIR
　3.3　Warning Letter
　＜Column FDA査察の特徴＞
　＜Column FDA査察報告書の指摘グレード＞
4.    海外からの導入プロジェクト～海外で既に実施した非GLP試験を日本申請する場合～
　＜Column 中国申請も考えた場合＞
5.    海外CRO調査のチェックポイント
　5.1　チェック項目～各項目の留意事項とポイント～
　　5.1.1　Introduction (Confirm answer)
　　5.1.2　Regulation
　　5.1.3　Communication
　　5.1.4　Computer System
　　5.1.5　Sub-contract
　　5.1.6　Organization and Personnel
　　5.1.7　Facility management
　　5.1.8　Study Director (SD)
　　5.1.9　Quality Assurance (QA)
　　5.1.10　Facility
　　5.1.11　Animal Care
　　5.1.12　Equipment
　　5.1.13　Standard Operation Procedure (SOP)
　　5.1.14　Reagents and Materials
　　5.1.15 　Test Article
　　5.1.16　Protocol
　　5.1.17　Conduct of study
　　5.1.18　Final Report
　　5.1.19　Storage and Retrieval of Record and Data
　　5.1.20　Other
6.    海外データと適合性書面調査
　6.1.    以前の調査
　6.2.    最近の調査傾向
7.    海外CRO施設調査
　7.1.    事前の質問
　7.2.    訪問調査
8.    海外施設の注意点
　8.1.    M&Aによる資料紛失・廃棄
　8.2.    M&Aによる試験責任者の不在
9.    データインテグリティー（DI）～信頼性の基準への影響と海外施設の現状～
10.    CMC分野について
おわりに
　＜Column 語学がダメでもチャレンジ＞



第2部　海外導入品におけるデータ利用とCTD作成・申請時の留意事項

第4章 海外導入品の国内申請でのデータ利用の課題・対応【非臨床】
はじめに
１．国内試験と海外試験の課題
　1.1  欧米規制からみた信頼性基準の課題
　1.2  日本独自の規制
　1.3  海外試験を信頼性基準に対応
２．国内規制的な信頼性基準
　2.1  非臨床試験における試験の質
　2.2  企業創薬体制と試験の質の保証
　2.3  非臨床試験での効率的な質の保証
３．新薬の価値の形成
　3.1  規制的観点からみた信頼性基準の理解
　3.2  新薬の価値
　3.3  新薬の価値を支える信頼性の基準    
４．海外データの効率的な利用
　4.1  海外から新薬の導入
　4.2  海外施設での「信頼性の基準」
　4.3  効率的な海外データの利用
おわりに


第5章　海外導入品の国内申請における留意事項・対応【CMC】
１．はじめに
第1節　海外導入品の国内申請：申請・審査対応・管理体制等　～導入元，導入先での対応～
1. 申請資料作成上の一般的な留意点
　 1.1 医薬品製造販売申請書（申請書）
　 1.2 Master File (MF)
　 1.3 CTD
　　  1.3.1    M2項
 　　 1.3.2    M3項
 　　 1.3.3    A項
2. 導入形態
3. 導入時期
　 3.1 Phase1（P1）以前
　 3.2 P1以降～P3まで
　 3.3 P3以降～申請まで
4. 作業分担
 　4.1 導入元
　 4.2 導入先
5. その他の対応事項
　 5.1 導入先における第三者機関の利用
 　　 5.1.1    製造，包装を委託する場合
　　  5.1.2    試験を委託する場合
　 5.2 導入先における製造作業実施上の課題
　 5.3 各種試験（受け入れ試験、出荷試験）実施上の課題
　 5.4 カルタヘナ法への対応
 　5.5 導入製品の輸送上の課題
　　  5.5.1    輸送中の温度、衝撃管理
　　  5.5.2    輸送にかかわる規制上の課題
6. 管理体制構築への対応
　 6.1 導入先における体制構築上の留意点
　 6.2 導入元
7. 開発スケジュール管理のポイント
8. 会議を開催する上でのポイント
9. 日常の通信の重要


第2節　海外導入品のCMC申請資料作成：医薬品製造販売申請書、CTD、MF等
～各CMCパートでの製造販売承認申請書，CTDなど申請資料への対応～
　1.　原薬
　　1.1　MF
　　1.2　製造販売承認申請書（申請書）
　　1.3　CTD
　2.　製剤
　　2.1　申請書
　　2.2　CTD
　3.　添加剤（原材料）
　　3.1　申請書
　　3.2　CTD
　　3.3　日本薬局方（JP），日本の公定書適合性
　　3.4　新規添加剤
　4.　その他申請関連での対応
　　4.1　ヒト又は動物起源への対応
　　4.2　外国製造業者認定
　　4.3　照会事項，適合性（書面）調査
　　4.4　GMP適合性調査

おわりに


第6章　海外導入品CTD申請のCMC分野における留意点
1.    はじめに
2.    CTD日本申請におけるM3、M2.3とM1
　2.1.    モジュール2.3（M2.3）の違い
　2.2.    CTDの構造
　2.3.    M2.3とM1
3.    根拠資料の入手と保管管理
　3.1.    不足データの検証
　3.2.    M3の根拠資料
　3.3.    M3根拠資料の入手
　3.4.    根拠資料の保管
　3.5.    根拠資料とM3の紐付け
　3.6.    根拠資料を元にM3を読み込む
　3.7.    現地確認
4.    M2.3翻訳時の注意点
　4.1.    優先順位
　4.2.    M2.3に入れる項目
　4.3.    用語の統一
5.    承認申請書作成上の課題
6.    申請資料作成手順まとめ
7.    照会事項対応
　7.1.    回答基本方針
　7.2.    照会事項回答書の作成の実作業留意点
8.    まとめ


第7章　海外導入品のCTD申請例①
はじめに
１.    海外導入品のライフサイクルマネジメントとCMC申請
２.    海外導入品のCMC申請のポイント
　2.1    海外導入品のCMC申請準備
 　2.1.1    資料（データ）に関する問題点の例
　 2.1.2    海外・国内資料双方を使用する場合
　2.2    海外導入品のCMC申請資料作成
 　2.2.1    海外導入品の国内申請にあたって（海外導入品の国内申請での特有事項）
 　2.2.2    海外申請資料の品質パートにおける確認ポイント
 　2.2.3    海外導入品の国内CMC申請資料の作成時の留意点
　2.3    海外導入品のCMC申請時のライフサイクルマネジメントの検討
３.    海外導入品のCMC審査対応のポイント
おわりに


第8章　海外導入品のCTD申請例②
はじめに
1.    申請資料作成時に参照すべきガイドライン
　1.1    ICH-Qガイドライン
　1.2    国内関連通知
　1.3    CTDモックアップ（記載例)
2.    本邦独自の要求事項の反映
　2.1    JAN（日本医薬品一般的名称）（関連パート：S.1）
　2.2    原薬及び製剤の製造所の記載（関連パート：S.2.1及びP.3.1）
　2.3    原材料の日局等への適合（関連パート：S.4，P.1及びP.4）
　2.4    軽微変更届出事項とした製造工程パラメータ及び承認申請書に記載しなかった製造工程パラメータに関する一覧表（関連パート：M1.13）
　2.5    有効期間を考慮した単一の規格値（判定基準）（関連パート：S.4及びP.5）
　2.6    システム適合性（関連パート：S.4.2及びP.5.2）
　2.7    標準物質の規格及び試験方法（関連パート：S.5及びP.6）
　2.8    参照スペクトル法の参照スペクトルの添付（関連パート：S.4.2，S.5及びP.5）
3.    QOS及び承認申請書作成時の留意点
　3.1    QOS作成時の留意点
　　3.1.1    ロット分析及び安定性試験に使用した原薬/製剤ロット情報
　　3.1.2    安定性試験に使用したロットの包装形態
　　3.1.3    新添加物
　3.2    承認申請書作成時の留意点
　　3.2.1    成分分量欄及びテキスト欄の添加物の示性値
　　3.2.2    試験方法の合理化記載
　　3.2.3    「%」単位の定義
　　3.2.4    製造工程の流れ図
4.    申請資料と製造実態との整合性確認
おわりに