(株)ミノファーゲン製薬 顧問
脇坂 盛雄氏　【講師紹介】

エーザイ株式会社入社後、品質企画部　統括部長、品質薬事部　統括部長、品質保証責任者など30数年に渡り従事し、2013年9月に退職、現在に至る。

【主なご業務/専門】
医薬品の品質管理/品質保証

PMDAのオレンジレターを見ていると、OOS/OOTに関する指摘が多いです。その不適切な取扱いにより、PMDAの指摘を受けるだけでなく、本来適切に判断して問題を発見/改善すべきところができずに問題を起こしている。製品回収ならまだしも、会社の倒産にもつながっている。
OOS/OOTは出荷時だけでなく安定性モニタリングでのOOS/OOTの取扱いの不備も多くあります。安定性試験では統計・確率を用いて、有効期間内の安定性を予測し、もし、規格を外れる可能性があるならそのリスクを予測して、早い段階で対応することですが、それができていない製造所、製販が多いように思います。その対応についても紹介します。
さらに、申請段階の規格幅設定に問題がある場合もあります。そのため製造で対応に苦慮する場合があります。適切な規格設定とはどのようなものなのか。DIについて、どこまで対応するかについて説明します。

OOS/OOTが起きやすい下記について説明します。
１）溶出試験
２）含量
３）類縁、不純物
統計・確率の視点
１）経時変化のばらつきの理解/工程能力指数の視点
２）確率の求め方（95％信頼区間）
安定性試験の結果から製造時に規格外となるリスクがどの程度となるか、潜在リスクをどのように見積もるか
３）回帰式による有効期間切れ時の予測

１．OOS/OOTについて
1) OOS/OOTの考え方
2) OOS/OOTの仕組みと違い
3) OOTの導入について（工程能力指数CpとCpkの活用）
4）OOTを３σに設定して何度もOOTが出ている事例対応
5）錠剤硬度のOOTの事例対応
6）海外製造所のOOS調査不備による欠品リスクの事例
7）海外のOOSのガイダンス（EU＆FDA）
　　FDAガイダンス（2022年5月改訂版の翻訳）紹介
8）OOS（規格外試験結果）に関する各国ガイダンスと調査手順（じほう社メルマガより）

２．ラボエラー調査
1) ラボエラーチエックシート活用
2) 試験器具、溶液の試験終了時まで保管
3) 明確なラボエラーが断定できない時
4） 安定性試験で含量が低下事例を考える 
　・ラボエラー有無
　・過去の安定栄試験のデータ参照
　・標準品と検体の面積値検証
　・データ処理の確認
5）安定性モニタリングで溶出試験がOOS/OOTの対応事例
6）強熱残分試験のOOSの対応事例

３．製造工程の調査
1) 該当ロットの逸脱確認
2) 最近のロットの試験結果の確認
3) 最近のインプロデータの確認
  
４．再試験/再サンプリングの問題点
1) 再試験のための調査
2) 試験者数と試験数
3) 再試験の判定
4) サンプリング時の問題有無
5) 再サンプリングのための調査
6) 再サンプリングの根拠
7) OOSを考慮して最初にどの程度サンプリングするのか
8）最初のデータを棄却するためにどうするか

５．OOSが棄却できなかった時の対応 
1）原因究明
2）是正対応 (CAPA)
３）ご質問への回答

６．外部試験委託先のOOS/OOTの管理 
1）取決め事項作成
2）試験委託先とOOS/OOT報告・判断    
3）外部試験機関のOOSの取り扱いミス

７．OOSで頭を悩ました事例 
1）事例1:A顆粒
2）事例2:Bカプセルの溶出試験
3）事例3:品質再評価
4）事例4:Cバルク (原薬)

８．査察時のOOS/OOTの確認 
1）プラントツアーでの査察時の質問
2）OOS/OOTのSOPと実際の確認
3）OOS/OOTの事例の確認

９．ラボエラーによる製品回収/欠品対応事例 
1）凍結乾燥製剤の製品回収 (2005年) の事例
2）標準品変更に伴う欠品リスクによる当局対応

10．安定性モニタリングの実施 (25℃×60%) のOOS対応 
1）25℃×60%と承認当時保管条件空欄 (成り行き室温) 結果の相違時
2）25℃×60%への対応
3）製品回収の多い溶出試験の正しい理解 (溶出試験での製品回収を防ぐ)
4)「当面の間は、申請時の長期保存条件を・・・」について（2022年GMP事例集より）
5)安定性データから将来の規格不適合を早く予測し、万が一回収になっても欠品を回避する
6）割り増し仕込み（過量仕込み）について　
　・ICH Q8
　・2013年GMP事例集と2022年GMP事例集の比較
　・実際の事例
　・福井県の製造所の割り増し仕込み事例を考える
　・最近のある都道府県の割り増し仕込みに関するやりとり

11．安定性モニタリングによる製品回収事例　
１）    含量の低下による規格逸脱による製品回収
２）    溶出試験不適合による製品回収事例
３）    類縁/不純物
４）    製品回収事例から見えて来るもの
５）    欠品を来さない場合
６）    欠品を来す場合

12．知っておきたい統計の知識　
１）データの見方、図示化
２）基本統計量
３）バラツキの概念と分析バラツキの要因
　データを見るとは規格適合だけでなく、そのデータの発生確率を知ること
４）工程能力指数（管理図との違い）
５）９５％信頼区間（バラツキによる規格不適合を考える）
６）相関係数と回帰式（含量低下を考える）とグラフ
７）F検定＆ｔ検定
８）分散分析

13．申請時の規格設定の考え方（承認後のリスクを高めない）
１）    日局収載時の規格の見直しについて
２）    規格幅の設定
３）    経年品の低下（安定性試験結果の反映）
４）    類縁、不純物
５）    1包装から複数回サンプリング、1包装1サンプルを採取の違い

14．申請試料用ならびに安定性試験用のサンプリングの注意点
　１）サンプルはロットを代表しているか
　２）注射剤の不溶性異物
　３）ミニチュアサンプル

15．溶出試験以外の安定性モニタリングでの製品回収
　１）含量
　　(1)原薬の新製法による物性変化（結晶形）による安定性での低下
　　(2)原薬の粒子径（ビタミンA）のバラツキと経年での安定性のバランス
　　(3)
　２）類縁/不純物
　　(1)研究開発時点でのデータ処理の問題
　　(2)原薬の出発物質変更による経年での不溶性異物
　　(3)生薬の類縁物質の原薬と経年での管理
　３）その他

16．割り増し仕込み（過量仕込み）について　
１）ICH Q8
２）2013年GMP事例集と2022年GMP事例集の比較
３）実際の事例
４）福井県の製造所の割り増し仕込み事例を考える
５）最近のある都道府県の割り増し仕込みに関するやりとり

17．海外製造所品の溶出試験齟齬対応　
１）    海外製造所と受け入れ試験結果の不一致
２）    話し合いの結果
３）    取り決め事項への反映

18．海外販売品導入時の品質評価（溶出試験）
１）    導入時の品質の確認
２）    溶出試験の課題とその対応

19．国内販売品の販売移管時の品質評価（溶出試験）
１）    移管時の品質の確認
２）    溶出試験の課題とその対応

20．溶出試験で製品回収を起こさないために
１）    製品品質照査結果からリスクのある製品の抽出（確率/統計の視点から）
２）    改善対応
　・処方変更
　・製造方法変更
　・包装変更
３）    溶出試験の堅牢性（影響を受けやすい製品のリストアップ）
　・原薬の粒子径管理
　・経年で低下する場合
　・OOT管理

21．技術移管時の溶出試験の確認と溶出試験に影響を及ぼす因子　
１）    ４液性の溶出挙動確認
２）    原料
３）    製造方法
４）    包装（ピンホール）

22．QCで防ぎたい品質トラブル　
１）溶出試験の統計確率のリスクの考え方
２）主薬の結晶形の影響
３）主薬の物性の溶出試験への影響
４）類縁物質が注射剤の不溶性異物に影響

23．DI（データインテグリティ）
１）日本の要求事項
２）欧米のガイダンス
３）ではどこまで対応するか

24．人が創る品質/Quality Culture（FDA）

□　質疑応答　□