(株)三和ケミファ 医薬品事業部 統括本部長 薬学博士　丸橋 和夫 氏　≫【講師紹介】

　医薬原薬・中間体など化学品の生産プロセスはバッチプロセスが中心で、反応，攪拌、洗浄・分液，抽出，濃縮，晶析、ろ過、乾燥などの単位操作（工程）の組み合わせからなる。各単位操作（工程）にはそれぞれ特有の注意点があり、目的だけでなく、どのようなリスクがあるかも理解してラボ実験を行い、その結果を基にスケールアップ製造を行う必要がある。
　本セミナーでは、各工程の注意点、ポイントを説明した後、実際の医薬品原薬、中間体、化学品のスケールアップ製造で経験した反応，攪拌、洗浄・分液，抽出，濃縮，晶析、ろ過、乾燥など各工程での失敗事例を参考に化学プロセスのスケールアップの基礎とトラブルの対処法、防止法をわかりやすく説明する。更に化学品を製品化する際に最も注意が必要な精製工程について、まとめとして実際の工場生産で製造時間、製造工程を短縮できた（7日→3日）応用事例についても説明する。

１．バッチプロセスと単位操作
　　・反応，攪拌、洗浄・分液，抽出，濃縮，晶析、ろ過、乾燥について
　　・単位操作の要否の考え方　

２．小スケール（ラボ実験）とスケールアップ製造の違い、考え方、ラボ、パイロット実験の進め方、考え方

３．スケールアップ製造の考え方（事例を参考に）
　3.1　アミド化のプロセス：ラボ実験の結果を基にスケールアップしてみると
　　・ラボ実験と実際の製造（パイロット）の結果
　　・そこから考えられる問題点、課題
　　・対応策、操作簡略化の考え方
　3.2　予め危険性が予測されるプロセスのスケールアップ（パラメータ設定の考え方）
　　・過酸化水素水を使用する酸化反応のプロセスのスケールアップ事例

４．各工程（単位操作）のトラブル・改善事例、リスク管理（具体的な事例を参考に）
　4.1　反応
　　・反応条件の確認：特殊な条件（例えば低温、高温、高圧、無水など）が無いか？
　　・転移反応が原因でスケールアップできない。対応策とスケールアップ製造。
　　・反応生成物の安定性が悪くスケールアップ製造できない（例えば硫酸エステル）
　　・溶媒回収しないと採算が合わない。→溶媒回収できる反応条件に変更。
　　・その他
　4.2　攪拌
　　・不均一反応（炭酸カリウムを使用するアルキル化反応）をスケールアップ。ラボ実験と対応策。
　　・その他
　4.3　抽出、洗浄、分液
　　・分液工程でエマルジョンが発生し工場生産が中断された。原因究明と対応策を講じることでエマルジョン発生が0となった。
　　・その他
　4.4　濃縮
　　・中間体の熱安定性が悪く、濃縮操作を行うことができないプロセスのスケールアップ。
　　・濃縮終点の考え方、濃縮残渣の安全性評価
　　・その他
　4.5　晶析
　　・結晶多形の管理：1型（安定形）＋2型（準安定形）の混晶となり、作り分けることができないまま米国FDAへIND申請した。
　　　その後の対応策。
　　・強熱残分の管理が必要なプロセスをスケールアップしたら規格外の結果となった。実験法とその対応策。
　　・スケールアップに伴う粒子形の管理（攪拌羽根を変更したが）
　　・その他
　4.6　ろ過
　　・スケールアップしたらクリーム状の結晶が析出し、遠心分離に2日間要した。対応法と改善策。
　　・どうしても結晶化せず、結晶性（濾過性）良好なアセトニトリル和物に変換。
　　・その他
　4.7　乾燥
　　・商用生産を開始したら水和物が副生し、乾燥時間が2倍（10時間→20時間）になった。
　　・溶媒和物の乾燥法（例えばアセトニル和物：150℃に加熱してもアセトニトリルが除けない）と対応策。
　　・水和物の乾燥法
　　・乾燥中に結晶形が変化（準安定形→安定形）。原因究明と対応策。
　　・乾燥中に精製溶媒とは別の新たな残留溶媒が副生。原因究明と対応策。
　　・その他
　4.8　精製（再結晶）工程
　　・医薬品中間体を再結晶したら異性体が副生。確認実験と対応策。
　　・難溶性（再結晶できない）化合物の精製法
　　・原薬の再結晶中に空気中の酸素と反応して微量の過酸化物が副生。原因究明と対応策。
　　・その他

５．まとめ（改善事例を参考に）
　　・アミド化、加水分解、晶析、濾取、精製（再結晶）、乾燥工程の簡略化：工場生産で7日かかるプロセスを3日に短縮

□質疑応答□