第１章 薬効薬理試験における試験計画書作成時の留意点とＱＣ・ＱＡ

はじめに
非臨床試験でありかつＧＬＰ適合の要求のない「ホ：薬理作用に関する資料」のデータ・試験は、適合性書面
調査において他項に比べて問題点が多いと指摘されており、データ・試験の信頼性を確保・保証し、適合性書面調査への的確な対応を図らねばならない。試験の信頼性を確保・保証する上で、非ＧＬＰ試験として実施される薬効薬理（｢ホ｣項）試験は、基本的に「信頼性基準」に従って実施する。非ＧＬＰ試験として何らの取り決めもなく、自由に行っていたのではデータ・試験の信頼性確保・保証は不可能である。
薬効薬理試験における試験計画書作成時の留意点とＱＣ・ＱＡとして、「ホ：薬理作用に関する資料」の概要、
薬効薬理試験実施上の留意点、薬効薬理試験の試験計画書作成時の留意点とＱＣ・ＱＡ、薬効薬理試験計画書で配慮すべき統計的留意事項、薬効薬理試験における留意点と信頼性確保（ＱＣ）・保証（ＱＡ）、についてそれぞれ記載する。

１.　「ホ：薬理作用に関する資料」の概要
　　1.1　薬理学の定義
　　1.2　薬効薬理試験の目的
　　1.3　ホ：薬理作用に関する資料
　　1.4　薬効薬理試験
　　1.5　副次的薬理・安全性薬理試験

２.　薬効薬理試験実施上の留意点
　　2.1　信頼性基準（薬事法施行規則第１８条４の３）の遵守
　　2.2　新医薬品等の申請資料の信頼性の基準の遵守について（医薬審第１０５８号）への対応
　　2.3　新医薬品の申請資料作成時の留意事項（事務連絡）への配慮
　　　　2.3.1　全体に係る事項
　　　　2.3.2　個別事項
　　2.4　Ⅳ薬理（新薬承認申請ハンドブック、１９９６）
　　　　2.4.1　効力を裏付ける試験
　　　　2.4.2　一般薬理
　　2.5　効力を裏付ける試験の信頼性確保のための手引き（JPMA/JSQA）の活用
　　2.6　大学等研究機関（大学及び医療機関等の研究施設）で実施される非臨床試験の
　　　　　信頼性確保（PMA/JSQA「効力を裏付ける試験の信頼性確保のための手引き」の補遺）の活用
　　2.7　新医薬品適合性書面調査チェックリスト（ＣＴＤ版）の活用
　　2.8　適合性書面調査事例（疑義事項・不適合事例）・承認審査事例（指摘事例）への配慮
　　2.9　薬効薬理試験実施にあたっての配慮事項

３.　薬効薬理試験の試験計画書作成時の留意点とＱＣ・ＱＡ
　　3.1　薬効薬理研究実施規範
　　3.2　薬効薬理試験の試験計画書作成時の留意点
　　3.3　試験・実施計画書の基本的記載事項

４.　薬効薬理試験計画書で配慮すべき統計的留意事項
　　4.1　試験計画書で配慮すべき統計的留意事項（１）
　　4.2　薬理試験生物統計の基本方針
　　4.3　薬理試験の生物統計解析方法
　　4.4　計量データの統計解析手法
　　4.5　薬効薬理試験の統計的評価の留意点
　　4.6　統計解析ＳＯＰ　標準的統計手法ＳＯＰ
　　4.7　統計解析プログラム作成のフロー
　　4.8　統計解析ソフトウェアのバリデーションフロー
　　4.9　統計解析における役割と責任
　　4.10　薬効薬理試験の統計的評価の現状と問題点
　　4.11　薬理試験統計的評価の問題点・検討課題
　　4.12　薬理試験統計的評価のまとめ

５.　薬効薬理試験における留意点と信頼性確保（ＱＣ）・保証（ＱＡ）
　　5.1　薬効薬理試験の信頼性確保（ＱＣ）・保証（ＱＡ）
　　5.2　薬効薬理研究における信頼性確保・保証の留意点
　　5.3　薬効薬理試験の信頼性確保・保証システムの構築
　　5.4　薬理試験の信頼性保証　　統計処理
　　5.5　統計手法の活用機能診断チェック項目

６.　薬効薬理試験・信頼性確保保証に関する用語
　　6.1　薬効薬理試験でよく用いられる用語
　　6.2　データ・試験の信頼性確保・保証に係る用語

７.　薬効薬理試験を行う上での今後の検討課題

おわりに

第２章　薬効薬理試験の試験実施時の留意点とＱＣ・ＱＡ

はじめに
薬効薬理のデータ・試験の信頼性を確保・保証するには、まずハード・ソフト両面の整備が必要であり、知識・技術と経験豊かな試験責任者、十分な教育を受けた試験従事者並びに第三者としての監査担当者が必要であり、かつ現場調査が重要である。第２章　薬効薬理試験の試験実施時の留意点とＱＣ・ＱＡでは、薬効薬理試験(「ホ」項)実施上の留意点、ヒューマンミス・エラー防止上の留意点、現場調査の重要性、生データの定義及びその取扱い、について記載する。

１.　薬効薬理試験(「ホ」項)実施上の留意点
　　1.1　薬効・薬理試験実施上の留意点
　　1.2　ヒューマンミス・エラー防止上の留意点
　　1.3　プロセス・システムエラーの防止策
　　1.4　組織事故・エラー・腐敗の防止策
　　1.5　試験に従事する者の教育・研修
　　1.6　試験に従事する者・試験責任者の役割と責任

２.　現場調査の重要性について
　　2.1　現場調査（試験施設・試験実施中）の重要性
　　2.2　試験施設調査時の留意点
　　　　2.2.1　試験施設を調査する上での一般的な留意事項
　　　　2.2.2　委託試験における一般的な確認・調査項目
　　　　2.2.3　薬効薬理試験施設における一般的な確認・調査項目
　　2.3　薬効薬理試験施設を調査する上での一般的な留意事項
　　　　2.3.1　｢職員｣：教育・訓練、職員のバリデーション・クオリフィケーション、必要要員数
　　　　2.3.2　「組織」：組織図、組織体制、役割分担
　　　　2.3.3　「生データ」：定義の明確化、取扱いの順守
　　　　2.3.4　「設備・機器」：適切な設計と十分な処理能力、適切な配置・管理、保守点検・修理
　　　　2.3.5　「標準操作手順書（ＳＯＰ）」：最新版の配備、適切な配備場所、記載内容・理解度
　　　　2.3.6　「被験物質及び対照物質」：汚染・混同の防止、保存条件・保存場所
　　　　2.3.7　「動物飼育管理」：動物施設、購入依頼・週末処理、各責任者の役割分担、異常時対応
　　　　2.3.8　「試薬及び溶液」：表示、有効期限、保存条件・保存場所
　　　　2.3.9　「信頼性保証システム」：ＱＣ・ＱＡ、ダブルチャック
　　　　2.3.10　「コンピュータシステム」：組織図、バリデーション、セキュリティ
　　　　2.3.11　「試験関係資料の保管・管理」：一次保管、移管、管理・保管状況
　　　　2.3.12　「動物愛護」：代替法、必要最小限、動愛法
　　　　2.3.13　「前回確認・調査時の問題点・指摘に対する措置対応」：
　　2.4　委託試験の調査
　　2.5　委託試験調査（実施）報告書

３.　生データの定義及びその取扱い
　　3.1　生データの定義
　　　　3.1.1　日本における生データの定義
　　　　3.1.2　ＦＤＡ−ＧＬＰにおける生データの定義
　　　　3.1.3　ＯＥＣＤ−ＧＬＰにおける生データの定義
　　3.2　データの取り扱い
　　　　3.2.1　データ区分の明確化
　　　　3.2.2　データの記録
　　　　3.2.3　データの訂正・変更
　　　　3.2.4　データの確認
　　　　3.2.5　データの保存・管理
　　　　3.2.6　生データの管理
　　　　3.2.7　生データの電子化

４.　データ・試験の信頼性確保・保証
　　4.1　薬効薬理試験データの信頼性確保・保証
　　　　4.1.1　薬効薬理試験のＱＣ・ＱＡチェック体制
　　　　4.1.2　薬効薬理試験のダブルチェック体制
　　　　4.1.3　薬効薬理試験の再現性・普遍性
　　　　4.1.4　試験データの信頼性(医薬品・化学物質ＧＬＰ解説２００２)
　　　　4.1.5　Data Quality and Data Integrity Characteristics
　　　　4.1.6　安全性試験データの信頼性にＧＬＰが適用される理由(医薬品ＧＬＰガイドブック２００２)
　　　　4.1.7　Quality−質的水準とIntegrity−完全性(第２回ＧＬＰ説明会)
　　4.2　薬効薬理試験の信頼性確保・保証
　　　　4.2.1　試験の信頼性確保・保証の要素
　　　　4.2.2　試験の信頼性を構成する要素
　　　　4.2.3　データ・試験の信頼性の要素

５.　実験ノート、ワークシート・フォーマット、データファイルの取り扱い
　　5.1　実験ノートの取り扱い
　　5.2　ワークシート・フォーマットの取り扱い
　　5.3　データファイルの取り扱い

６.　薬効薬理試験で使用する主な機器

おわりに

第３章　薬効薬理試験の試験報告書作成時の留意点とＱＣ・ＱＡ

はじめに
原則として試験報告書作成、訂正・変更などに関する手続きは、施設における「信頼性基準」に関する取り決め及びＳＯＰｓ(一般・共通・個別)に従って実施する。最終報告書は試験責任者の責任において作成し、予期せぬ出来事、異常事態が試験期間中に発生した場合には、生データ及び試験報告書に試験への影響を含め記載する。最終報告書は科学論文と異なるものであり、第三者（ＱＡＵ・監査担当者、調査官・審査官、患者等）にとって分かりやすく、正確、かつ信頼性の高いものでなければならない。
薬効薬理試験報告書作成時の留意点とＱＣ・ＱＡとして、薬効薬理試験報告書作成時の留意点、薬効薬理試験告書作成時の留意事項、薬効薬理試験報告書で配慮すべき統計的留意事項、薬効薬理試験報告書作成時の品質・信頼性／管理・保証システム、薬効薬理試験の主なＱＣチェック／ＱＡレビュー項目、薬効薬理試験データの信頼性調査項目についてそれぞれ記載する。

１.　薬効薬理試験報告書作成時の留意点
　　1.1　薬効薬理試験がＧＬＰ対象試験でない理由
　　1.2　「信頼性基準」下での試験報告書の記載事項
　　1.3　「信頼性基準」試験報告書作成時の留意点

２.　薬効薬理試験報告書作成時の留意事項
　　2.1　「信頼性基準」下での試験報告書作成時の留意点
　　2.2　「効力を裏付ける試験の信頼性確保のための手引き」(JPMA/JSQA 1999.1.7)の活用
　　2.3　試験報告書を作成する上での留意事項
　　2.4　試験報告書を作成する上でのポイント・着眼点
　　2.5　薬効薬理試験報告書調査における留意点
　　2.6　薬効薬理試験報告書とＣＴＤとの相関
　　2.7　１試験計画書、１試験責任者、１試験報告書の原則
　　2.8　薬効薬理試験報告書レビューにおける留意点

３.　薬効薬理試験報告書で配慮すべき統計的留意事項
　　3.1　薬効薬理試験の試験報告書作成における統計的留意事項
　　3.2　試験報告書で配慮すべき統計的留意事項
　　3.3　薬効薬理試験報告書で配慮すべき統計的留意事項　
　　3.4　薬理試験の信頼性保証　統計処理
　　3.5　薬理試験統計的評価のまとめ

４.　薬効薬理試験報告書作成時の品質・信頼性／管理・保証システム
　　4.1　試験報告書のＱＣチェック・Ｐｅｅｒ　Ｒｅｖｉｅｗ・ＱＡレビューとは
　　4.2　ＱＣチェックとＱＡレビューの関係
　　4.3　信頼性基準におけるＱＣ・ＱＡ
　　4.4　ＱＣチェック・ＱＡレビューの限界と反省
　　4.5　薬効薬理試験のダブルチェックシステム
　　4.6　信頼性保証システムにおけるＡｓｓｕｒｅとＥｎｓｕｒｅ
　　4.7　ＱＣチェック・ＱＡレビュー手法の見直し・改善
　　4.8　ヒューマンミス・エラーとブロッキング現象

５.　薬効薬理試験の主なＱＣチェック／ＱＡレビュー項目
　　5.1　薬効薬理試験の主なＱＣチェック項目
　　5.2　薬効薬理試験の主なＱＡレビュー項目

６.　薬効薬理試験データの信頼性調査項目
　　6.1　動物試験データの信頼性調査項目（１９９８年度新薬資料信頼性調査研修会）
　　6.2　試験報告書を調査する上でのポイント・着眼点
　　6.3　調査結果報告書作成時の留意点
　　6.4　統計手法の活用機能診断チェック項目
　　6.5　査察・調査結果報告書の記載項目

おわりに

第４章「ホ」項における適合性書面調査への対応時の留意点とＱＣ・ＱＡ

はじめに
適合性書面調査とは、新医薬品の承認申請に添付された臨床試験及び非臨床試験等の資料について、試験結果に基づき正確に作成されているか等の信頼性基準への適合性に関して、原データとの照合・検証する調査をいう。
　「ホ」項における適合性書面調査への対応時の留意点とＱＣ・ＱＡとして、適合性書面調査の概要、歴史的経緯、信頼性調査が必要となった背景、新医薬品適合性書面調査の目的と承認審査における信頼性の意義、新医薬品適合性書面調査への対応、質問・指摘、疑義事項への対応のあり方について、海外委託・海外メーカーからの導入データ・試験の信頼性とＱＣ・ＱＡとして、海外委託品質試験の信頼性確保・保証の一般的留意事項、海外委託品質試験の信頼性確保・保証の一般的留意事項について、また、ＧＬＰ適合性実地調査への対応時の留意点とＱＣ・ＱＡとして、歴史的経緯、調査対象施設・範囲、対象となる試験、ＧＬＰ調査の流れ、ＧＬＰ適合性調査資料、調査の実施、施設への指導事項、適合性調査時の留意事項、についてそれぞれ記載する。

１.　適合性書面調査の概要
　　1.1　適合性書面調査に係る事務連絡・通知類
　　1.2　歴史的経緯
　　1.3　信頼性調査が必要となった背景
　　1.4　新医薬品適合性書面調査の目的と承認審査における信頼性の意義

２.　新医薬品適合性書面調査への対応
　　2.1　新医薬品適合性書面調査へ向けての準備
　　2.2　新医薬品適合性書面調査の流れ
　　2.3　新医薬品適合性書面調査の事前提出資料・調査対象

３.　新医薬品適合性書面調査の実際
　　3.1　新医薬品適合性書面調査チェックリスト
　　3.2　新医薬品申請資料の信頼性調査の具体的な内容
　　3.3　医薬品承認審査の基本理念・基本姿勢及び医薬品機構の調査に対する考え方
　　3.4　新医薬品承認審査実務に関わる審査員のための留意事項

４.　適合性書面調査時の照会・疑義事例
　　4.1　適合性書面調査時の照会事例への対応
　　4.2　適合性書面調査における疑義事項への対応

５.　今後の課題とその対応

おわりに

第５章 ＣＴＤ−Ｓ（薬効薬理部分）作成時の信頼性確保・保証の留意点とＱＣ・ＱＡ

はじめに
ＩＣＨでは、医薬品承認申請のための国際共通化資料ＣＴＤ(Common Technical Document)について合意されており、日本においては平成１７年７月１日以降、ＣＴＤに基づき医薬品の承認申請を行なうこととなるが、平成１３年７月１日以降は、ＣＴＤに基づいた医薬品の承認申請を行なうことは差し支えないとされている。
ＣＴＤ−Ｓ(Safety：非臨床分野)作成時の留意点として、作成側のＱＣ及び監査側のＱＡがともに機能しなければ、信頼性のあるＣＴＤの作成は困難である。ＣＴＤ−Ｓの信頼性確保・保証のためには、薬効薬理試験の品質管理・信頼性保証システム、ＣＴＤ−Ｓ資料作成のプロセス・システム、申請資料監査のための品質管理・信頼性保証システム、それぞれが構築され適正に実施されていることが重要である点は、ＣＴＤ−Ｑ(Quality：品質分野)、ＣＴＤ−Ｅ(Efficacy：臨床分野)と変わらない。
ＣＴＤ−Ｓ作成時の信頼性確保・保証の留意点とＱＣ・ＱＡとして、よいＣＴＤ作成のための留意点、ＣＴＤ−Ｓ資料作成とそのフローチャート・プロセス、ＣＴＤ−Ｓ作成上の留意点とそのポイント、３極のＣＴＤ申請における要求の差異、ＣＴＤ−Ｓ資料の品質管理／品質・信頼性確保・保証、戦略的なＳ−ＣＴＤ申請資料作成上の留意点、審査の基本理念・基本姿勢、総合的な品質保証について記載する。

１.　よいＣＴＤ作成のための留意点
　　1.1　良いＣＴＤとは
　　1.2　資料作成体制・要員の整備
　　1.3　ＣＴＤ作成プロセス・システムの確立
　　1.4　信頼性確保・保証（信頼性基準）

２.　ＣＴＤ−Ｓ資料作成とそのフローチャート・プロセス
　　2.1　ＣＴＤ−Ｓ資料の作成での留意点
　　2.2　ＣＴＤ申請資料作成のフローチャート
　　2.3　Ｓ−ＣＴＤ添付資料作成フローチャート
　　2.4　Ｓ−ＣＴＤ概要書作成フローチャート　

３.　ＣＴＤ−Ｓ作成上の留意点とそのポイント
　　3.1　承認申請書に添付すべき資料の編集時の留意点
　　3.2　「ＣＴＤの構成」に対するＱ＆Ａ
　　3.3　配列・項目に沿った申請資料作成方法
　　　　3.3.1　第１部作成時の留意点
　　　　3.3.2　第２部作成時の留意点
　　　　3.3.3　第３部作成時の留意点
　　　　3.3.4　第２部：「非臨床試験の概括評価及び概要」、「非臨床試験の概要文及び概要表」、及び
　　　　　　　 第３部：「非臨床試験報告書」
　　3.4　ｅ−ＣＴＤによる承認申請
　　3.5　ＣＴＤ申請資料の調査・監査での留意点
　　3.6　ＣＴＤ−Ｓ資料における照合・整合性確認ポイント

４.　ＣＴＤ−Ｓ資料の品質管理／品質・信頼性確保・保証
　　4.1　新医薬品承認審査実務に関わる審査員のための留意事項
　　4.2　新医薬品承認申請において必要とされる薬理学の役割
　　4.3　科学的妥当性・倫理的妥当性
　　4.4　新薬承認申請資料の信頼性保証について
　　4.5　新医薬品申請資料の信頼性調査の具体的内容

５.　承認審査に関する審査報告書の一般公開

おわりに