スペラファーマ株式会社 製薬研究所 主席研究員 山野 光久 氏

【主なご経歴】
1985年3月、京都大学大学院工学研究科修士課程修了。
武田薬品工業（株）に入社。製薬研究所に所属し原薬のプロセス研究に従事。
この間、ファーストシン、リュープリン、アクトス等の原薬製造プロセス開発に携わる。
1999年～2000年、スタンフォード大学客員研究員（B. M. Trost教授）
帰国後も医薬品候補化合物の製造プロセスの開発に従事。
2017年7月、スペラファーマ（株）に転籍。
2014年、2017年および2023年に日本プロセス化学会よりJSPC優秀賞を受賞。
2014年より分子不斉研究機構・理事。
2009年～2019年粉体工学会誌およびAdvanced powder technology誌・編集委員

【主なご研究・ご業務】
医薬品原薬のプロセス研究
結晶化とスクリーニング

【最近の主な研究及び公的業務等】
2014年より分子不斉研究機構・理事
2020年より日本粉体工業技術協会晶析分科会・幹事

　晶析操作は、古くから様々な分野において用いられている分離精製操作ですが、特に医薬品やファインケミカルの製造においては、最終製品の品質を保証するための鍵となる単位操作です。しかし、実際には晶析操作の設計・制御は非常に難しく、スケールアップの際にトラブルを伴うことも多いです。その理由としては、晶析操作が基本的には非平衡相分離操作であることに起因し、その制御が難しいことがあげられます。そこで、本セミナーでは晶析操作の基礎となる原理からスケールアップまで、最近の研究成果も含めて解説し、どのように制御することができるかを紹介します。

　医薬品をはじめとして、新規な有機化合物の研究開発を進める際には、結晶多形現象に遭遇することが頻発します。本セミナーでは、晶析の基礎理論に基づいて結晶多形の事例と課題解決について紹介します。具体的に、開発形結晶を選定するためのスクリーニング技術、熱力学的安定形結晶の選定、晶析プロセスでの作り分け、水和結晶・溶媒和結晶の取り扱い、スケールアップ等の様々な場面における結晶多形の取り扱いに必要なアプローチについて事例を基に詳細に解説します。新しい真の安定形結晶形が後から突然に出現するlate-appearing polymorph といわれる現象や結晶多形の判別が困難なケースのような難題への取り組みについても触れます。

　医薬品、農薬等の開発において、塩、共結晶、結晶多形のスクリーニングを行っている方や、原薬の最終工程でスケールアップを担当されているプロセス化学者の方や、製造受託や研究受託で結晶多形を扱っている方、晶析の基礎理論を習得したい方、ぜひ、ご参加をお願いします。

1.晶析の基礎
　1-1晶析とは
　1-2核化と結晶成長
　1-3一次核化,二次核化
　1-4結晶成長モデル
　1-5準安定領域と晶析操作

2.晶析操作の種類と特徴
　2-1晶析の種類
　2-2冷却晶析
　2-3貧溶媒添加晶析
　2-4濃縮晶析
　2-5反応晶析

3.晶析操作で求められる結晶の品質
　3-1医薬品原薬に求められる品質
　3-2晶析操作での不純物の混入要因
　3-3類縁物質/残留溶媒
　3-4水和結晶
　3-5元素不純物
　3-6結晶多形
　3-7エナンチオマー含量
　3-8粒度分布
　3-9晶癖

4.バッチ晶析とスケールアップ
　4-1バッチ晶析の特徴と設計
　4-2種晶の取り扱い
　4-3バッチ晶析でのトラブル
　4-4バッチ晶析のスケールアップ

5.結晶粒度分布制御

6.選択晶析
　6-1結晶多形制御
　6-2優先晶析

7.連続晶析
　7-1医薬品の連続製造の動向
　7-2医薬品原薬製造における連続晶析
　7-3連続晶析とバッチ晶析の比較
　7-4連続晶析装置
　7-5 MSMPR晶析装置による連続晶析
　7-6 MSMPR晶析装置のカスケード運転

8.結晶多形の基礎
　8-1結晶多形発現のメカニズム
　8-2結晶多形の熱力学的背景
　8-3Late-appearing polymorph
　8-4結晶核生成と結晶多形制御
　8-5結晶化における臨界核の考え方
　8-6溶液媒介転移

9.結晶スクリーンニング
　9-1結晶スクリーニングの動向
　9-2原薬の物性研究
　9-3結晶多形と物性
　9-4塩、共結晶、結晶多形のスクリーニングで必要となるストラテジー
　9-5非晶質複合体（コアモルファス）の取り扱い
　9-6いかにして安定形結晶を得るか

10. Late-appearing polymorphとクラスター
　10-1一次核化とRare event
　10-2一次核化と過飽和溶液の履歴
　10-3一次核化へのクラスターの影響

11. 結晶多形の判別が困難な場合
　11-1結晶多形の判別が困難な事例
　11-2 MicroEDの活用による結晶学的な解析

　　□質疑応答□