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May 8, 2017
スケールアップ・ダウン検討、失敗例／解決(対処)法と
実験計画法による効率的なデータ収集
≪効率的な実験計画の立て方、必要なデータの集め方≫
スケールアップ前提の実験計画の考え方、データの取得法、活用法
受講可能な形式：【Live配信】or【アーカイブ配信】のみ
実際に経験した事例（失敗例）を参考に、、、
「各開発段階で行う実験の注意点」、「実際のスケールアップ製造で遭遇した問題点」を
どのように対処、解決したか？解説する
また、そこから得られた知見をもとに効率的な実験計画の立て方、必要なデータの集め方を説明する
「各開発段階で行う実験の注意点」、「実際のスケールアップ製造で遭遇した問題点」を
どのように対処、解決したか？解説する
また、そこから得られた知見をもとに効率的な実験計画の立て方、必要なデータの集め方を説明する
こんなことが学べます】
- 医薬品、化学品のスケールアップ製造の進め方
- スケールアップに向けた実験の進め方、チェックポイント、
- スケールダウン実験の考え方、データの取得法
- スケールアップ製造での失敗事例
- 精製（晶析）工程の考え方、注意点、チェックポイント
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【Live配信受講者特典のご案内】
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| 日時 | 【Live配信受講】 2023年4月24日（月） 10:30～16:30 |
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|---|---|---|
| 【アーカイブ配信受講】 2023年5月8日（月） まで受付（配信期間：5/8～5/19） |
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| 会場 | 【Live配信受講】 Live配信セミナー(会社・自宅にいながら受講可能) |
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| 備考 | ※講義中の録音・撮影はご遠慮ください。 | |
セミナー講師
(株)三和ケミファ 医薬品事業部 統括本部長 薬学博士 丸橋 和夫 氏 ≫【講師紹介】
[元 大鵬薬品工業(株) 合成技術研究所 所長]
[元 大鵬薬品工業(株) 合成技術研究所 所長]
セミナー趣旨
実験計画法は「実験の計画」と実験により得られたデータの「解析方法」の二つから構成される。実験の計画とは「目的に応じてどのような実験を行えばよいか？」あるいは「どうすればデータを効率的に集めることができるか？」と言える。原薬、中間体、化学品のスケールアップ製造は開発過程で絶対に避けられない部分であり、開発初期では合成プロセス、出発原料の変更のような大幅な変更も可能であるが、開発が進むにつれ変更は困難となり、逆に設定したパラメータの不足、不都合部分が明らかになってくる。特に製品の品質を決定する精製（晶析）工程は最も注意が必要な部分である。
本セミナーでは実際に経験した事例（失敗例）を参考に各開発段階で行う実験の注意点、実際のスケールアップ製造で遭遇した問題点をどのように対処、解決したかを説明し、更にそこから得られた知見をもとに効率的な実験計画の立て方、必要なデータの集め方を説明する。
本セミナーでは実際に経験した事例（失敗例）を参考に各開発段階で行う実験の注意点、実際のスケールアップ製造で遭遇した問題点をどのように対処、解決したかを説明し、更にそこから得られた知見をもとに効率的な実験計画の立て方、必要なデータの集め方を説明する。
セミナー講演内容
１．医薬品（原薬）の開発とスケールアップ（基本的な考え方）
２．スケールとスケールアップの相違点
・小スケールとスケールアップのパラメータの比較と考え方、設定法
３．合成法、合成ルートの設定、考え方、注意点（ICH M7、化審法、その他）
４．スケールアップ実験するためのチェックポイント、考え方と原料、中間体の評価項目（安全性、安定性、結晶多形、溶媒和他）とその対応策
５．スケールアップでの問題点（実際の経験から）と対応策
６．まとめ
７．その他、質疑応答
２．スケールとスケールアップの相違点
・小スケールとスケールアップのパラメータの比較と考え方、設定法
３．合成法、合成ルートの設定、考え方、注意点（ICH M7、化審法、その他）
４．スケールアップ実験するためのチェックポイント、考え方と原料、中間体の評価項目（安全性、安定性、結晶多形、溶媒和他）とその対応策
５．スケールアップでの問題点（実際の経験から）と対応策
【1】開発初期（実験室～20Lスケール）の事例
●転位反応：
１ｇから10gにスケールアップしたら転位反応が原因で目的物が得られなくなった。
（反応機構の理解）
●アスコルビン酸硫酸エステル誘導体の製造：
1gスケールでは目的物が合成できたが、10gスケールでは合成不可の結果となった。
（中間体の安定性）
●カラム分離工程の回避：
前臨床試験に進むことが決まり、カラム分離工程回避の必要性が出てきた。
（結晶性誘導体）
●ピリジン・無水硫酸錯体（硫酸エステル化剤）の合成：
吸湿性が原因で目的物が得られないと判断したが、逆に吸湿性を利用することで大量生産可能な方法を見出した。
（目的物の物性の理解）
●ペントキシフィリン中間体の製法検討：
文献を参考に実験を進めたが目的物は得られず、実験結果に基づいて検討を進めたところ、簡単な製法にたどり着いた。
（反応の理解）
●抗生物質の側鎖の製造：
新合成法を考案し、特許出願までしたが、中間体に安全性の問題あることがわかり、検討中止。
（安定性は変えられない）
●五塩化リンによるクロル化プロセス：
溶媒を変更したら反応が進まなくなった。
（結晶多形の影響？）
●アルキルホルムイミデート類の合成：
青酸ガスを使用しなければならない。
（反応の理解）
●エステルの選択（アミノチアゾール誘導体）：
メチルエステル、エチルエステルの比較実験をして相違点（物性）を確認、合理的な合成法に至った。
●その他
１ｇから10gにスケールアップしたら転位反応が原因で目的物が得られなくなった。
（反応機構の理解）
●アスコルビン酸硫酸エステル誘導体の製造：
1gスケールでは目的物が合成できたが、10gスケールでは合成不可の結果となった。
（中間体の安定性）
●カラム分離工程の回避：
前臨床試験に進むことが決まり、カラム分離工程回避の必要性が出てきた。
（結晶性誘導体）
●ピリジン・無水硫酸錯体（硫酸エステル化剤）の合成：
吸湿性が原因で目的物が得られないと判断したが、逆に吸湿性を利用することで大量生産可能な方法を見出した。
（目的物の物性の理解）
●ペントキシフィリン中間体の製法検討：
文献を参考に実験を進めたが目的物は得られず、実験結果に基づいて検討を進めたところ、簡単な製法にたどり着いた。
（反応の理解）
●抗生物質の側鎖の製造：
新合成法を考案し、特許出願までしたが、中間体に安全性の問題あることがわかり、検討中止。
（安定性は変えられない）
●五塩化リンによるクロル化プロセス：
溶媒を変更したら反応が進まなくなった。
（結晶多形の影響？）
●アルキルホルムイミデート類の合成：
青酸ガスを使用しなければならない。
（反応の理解）
●エステルの選択（アミノチアゾール誘導体）：
メチルエステル、エチルエステルの比較実験をして相違点（物性）を確認、合理的な合成法に至った。
●その他
【2】パイロット試作（100～500Lスケール）での事例
●ジクロルアセトニトリルの製造：
設備の性能を安易に考えて刺激性のミストが噴出した。
（反応の理解）
●アミノチアジアゾール誘導体の製造：
設備の性能を安易に考えてオーバー反応してしまった。
（反応後の安定性確認）
●塩酸ペンタゾシンの中間体の製造：
スケールアップして中間体を大量合成したら分解してしまった。
（中間体の物性は変えられない）
●アミノチアゾール酢酸誘導体の製造：
再結晶プロセスをスケールアップしたら目的物が得られなくなった。
（必ず原因がある）
●臭素化プロセスのスケールアップ：
パイロットにスケールアップしたところ、反応開始を確認できず、大きなトラブルに陥りそうになった。
対処法を検討した結果、合理的かつ安全なプロセス開発に至った。
●撹拌速度の影響：
アセトン／炭酸カリウム系でのアルキル化反応。
（不均一反応の考え方）
●結晶多形の同等性：外部委託したら結晶形で同等性の問題が発生。
（規格設定の重要性）
●その他
設備の性能を安易に考えて刺激性のミストが噴出した。
（反応の理解）
●アミノチアジアゾール誘導体の製造：
設備の性能を安易に考えてオーバー反応してしまった。
（反応後の安定性確認）
●塩酸ペンタゾシンの中間体の製造：
スケールアップして中間体を大量合成したら分解してしまった。
（中間体の物性は変えられない）
●アミノチアゾール酢酸誘導体の製造：
再結晶プロセスをスケールアップしたら目的物が得られなくなった。
（必ず原因がある）
●臭素化プロセスのスケールアップ：
パイロットにスケールアップしたところ、反応開始を確認できず、大きなトラブルに陥りそうになった。
対処法を検討した結果、合理的かつ安全なプロセス開発に至った。
●撹拌速度の影響：
アセトン／炭酸カリウム系でのアルキル化反応。
（不均一反応の考え方）
●結晶多形の同等性：外部委託したら結晶形で同等性の問題が発生。
（規格設定の重要性）
●その他
【3】パイロットから商用生産（2000Lスケール以上）での事例
●微量の添加剤の影響：
2工程先の抽出・分液工程で問題（エマルジョン）発生。
（微量の添加剤の影響、原料のロット管理）
●Phase III試験後の製法変更：
爆発性の中間体を経由するためスケールアップ製造できずPhaseIII試験が終わってしまった。
（反応の仕組みの理解）
●目標規格の原料が手に入らない：
商用生産に入ろうとしたら原料が入手できなくなった。
（原料調査の重要性）
●設備変更して反応の本来の姿がわかった：
パイロットまでGL、商用生産でSUSに切り替えたところ錆が発生。
（原料中の強熱残分の影響）
●アミノチアゾール酢酸製造のスケールアップ：
パイロットまでは問題なかったが、商用生産で乾燥機の選択を誤った。
（安定型と準安定型）
●キャンペーン生産：
スポット生産では問題なかったエステル交換反応を、キャンペーン生産に切り替えたところエステル交換反応が進まなくなった。
（種晶の影響）
●溶媒回収できる条件でプロセスを設計：
溶媒回収しないと採算が合わなくなった。
（発想の転換）
●残留溶媒の規格：
商用生産に移行しようとしたら残留溶媒の問題発生。
（溶媒和物）
●出発原料の製法に伴う問題
（製法に伴う異性体混入の可能性）
2工程先の抽出・分液工程で問題（エマルジョン）発生。
（微量の添加剤の影響、原料のロット管理）
●Phase III試験後の製法変更：
爆発性の中間体を経由するためスケールアップ製造できずPhaseIII試験が終わってしまった。
（反応の仕組みの理解）
●目標規格の原料が手に入らない：
商用生産に入ろうとしたら原料が入手できなくなった。
（原料調査の重要性）
●設備変更して反応の本来の姿がわかった：
パイロットまでGL、商用生産でSUSに切り替えたところ錆が発生。
（原料中の強熱残分の影響）
●アミノチアゾール酢酸製造のスケールアップ：
パイロットまでは問題なかったが、商用生産で乾燥機の選択を誤った。
（安定型と準安定型）
●キャンペーン生産：
スポット生産では問題なかったエステル交換反応を、キャンペーン生産に切り替えたところエステル交換反応が進まなくなった。
（種晶の影響）
●溶媒回収できる条件でプロセスを設計：
溶媒回収しないと採算が合わなくなった。
（発想の転換）
●残留溶媒の規格：
商用生産に移行しようとしたら残留溶媒の問題発生。
（溶媒和物）
●出発原料の製法に伴う問題
（製法に伴う異性体混入の可能性）
【4】商用生産開始後の事例（数千Lスケール）
●収量低下の逸脱：
原料の溶解時間の影響
（原料と溶媒の相互作用）
●技術移転：
季節の影響まで考えていなかった。
（湿度の影響）
●原料の純度をアップ：
高純度の原料に切り替えた途端に逸脱
（不純物除去の仕組み）
●乾燥時間の管理：
順調に商用生産がスタートしたが、突然製品の乾燥時間が2倍（10時間→20時間）になった。
（水和物の考え方）
原料の溶解時間の影響
（原料と溶媒の相互作用）
●技術移転：
季節の影響まで考えていなかった。
（湿度の影響）
●原料の純度をアップ：
高純度の原料に切り替えた途端に逸脱
（不純物除去の仕組み）
●乾燥時間の管理：
順調に商用生産がスタートしたが、突然製品の乾燥時間が2倍（10時間→20時間）になった。
（水和物の考え方）
【5】最終精製工程のスケールアップと注意点
●精製溶媒の選択の重要性
・溶解、晶析プロセスで異性化
・歩留まりへの影響 (マレイン酸塩化のプロセス）
・乾燥工程への影響（水和物副生の影響）
・難溶性原薬、中間体の精製
・貧溶媒を加えて晶析
・精製工程で水を使用する場合
・原薬の乾燥プロセスで新たな残留溶媒が副生！
●空気（酸素、水分）の影響
・溶解、脱色濾過、晶析中に過酸化物が副生
・固液分離～乾燥過程で結晶形が変化
・微量に副生した溶媒和物の影響）
●環境の影響
・遠心分離機の脱水袋、
・異物混入の瞬間
・フィルターの材質
●包材（一次包材、二次包材）の影響
・包材中の微量の添加物の影響（オキソン酸カリウム）
・包材の品質（結束帯の例）
●粉砕機器の管理
・洗浄手順（SOP）の書き方
●その他
・溶解、晶析プロセスで異性化
・歩留まりへの影響 (マレイン酸塩化のプロセス）
・乾燥工程への影響（水和物副生の影響）
・難溶性原薬、中間体の精製
・貧溶媒を加えて晶析
・精製工程で水を使用する場合
・原薬の乾燥プロセスで新たな残留溶媒が副生！
●空気（酸素、水分）の影響
・溶解、脱色濾過、晶析中に過酸化物が副生
・固液分離～乾燥過程で結晶形が変化
・微量に副生した溶媒和物の影響）
●環境の影響
・遠心分離機の脱水袋、
・異物混入の瞬間
・フィルターの材質
●包材（一次包材、二次包材）の影響
・包材中の微量の添加物の影響（オキソン酸カリウム）
・包材の品質（結束帯の例）
●粉砕機器の管理
・洗浄手順（SOP）の書き方
●その他
６．まとめ
実験計画法による効率的なデータ収集
(1)スケールアップを前提とした実験計画の考え方
(2)スケールアップ前提の実験計画の考え方、データの取得法、活用法（事例を参考に）
・事例1：プロセスの短縮／ ７日近くかかるプロセス（反応→抽出→濃縮→晶析→乾燥）を2日に短縮
・事例2：過酸化水素水による酸化反応（危険性回避）
・事例3：結晶多形のスクリーニング
(1)スケールアップを前提とした実験計画の考え方
(2)スケールアップ前提の実験計画の考え方、データの取得法、活用法（事例を参考に）
・事例1：プロセスの短縮／ ７日近くかかるプロセス（反応→抽出→濃縮→晶析→乾燥）を2日に短縮
・事例2：過酸化水素水による酸化反応（危険性回避）
・事例3：結晶多形のスクリーニング
７．その他、質疑応答
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セミナー
番号 C230309
開催日
03月24日
04月04日
医薬品,原薬製造プロセスにおけるGMP製造に対応したフロー合成／連続生産とスケールアップ実用化
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