NPO-QAセンター 理事　エイドファーマ 代表　
高平 正行 氏　【講師紹介】

【主なご経歴】
　元 塩野義製薬(株) 信頼性保証本部GMP統括管理グループ長

【主な研究・業務】
　医薬品製造および品質管理、プロセス化学、
　品質保証ガイドライン策定、グローバル品質方針策定
　国内外GMP規制当局のGMP査察対応、国内外企業のGMP監査（170以上の医薬品製造施設）
　GMP関連テーマのセミナー、執筆活動多数を展開中

医薬品中の不純物については、有機不純物、無機不純物、残留溶媒から成る不純物を科学的及び安全性の面から管理することになる。そのため先ず基本となるICH Q3A、Bの原薬、製剤中の不純物評価と管理方法、及び日局17のICH Q3Cを各ガイドラインに沿って説明する。原薬中の不純物については、これら不純物質や残留溶媒だけでなく、出発物質や製造方法の変更（合成ルート、試薬・副原料、工程条件等）がある場合には、令和3年6月に日局18に取込まれた「元素不純物ガイドライン」（ICH Q3D）、そして「変異原性不純物ガイドライン」（ICH M7）の中に規定された毒性の強い不純物評価が管理対象となる。これら4つの主要不純物ガイドライン相互の関連と品質管理を、不純物混入防止のリスク管理を中心として分かり易く解説する。

また最近不純物の適合性証明書申請（CEP）において、欧州医薬品品質理事会（EDQM）の審査官から問題提起があったが、医薬品中の不純物の評価・管理方法、及びCTD記載に係わる留意点、日局18に取り込まれた最近のICH Q3D規制動向、そして世界的なラニチジンによる発癌性の問題などを紹介する。局方/ICHにおける不純物管理と出発物質設定と選定の妥当性、そしてCQA・CPP設定の押さえるべきポイントにつきICH Q11の管理戦略を踏まえ説明する。

1.　医薬品原薬の不純物に関するガイドライン
　1.1　原薬の不純物ガイドラインについて
　1.2　不純物の分類
　1.3　不純物の根拠となるデータの記載：有機不純物、無機不純物、残留溶媒
　1.4　分析法
　1.5　ロット中の不純物の報告
　1.6　規格に設定すべき不純物
　1.7　不純物の安全性の確認：閾値、構造決定・安全性確認と報告、及びフローチャート
　1.8　原薬の不純物プロファイルの同等性評価とは（開発段階～商業生産段階）
　1.9　BACPACⅠに示された不純物管理について
　1.10 変更管理時の原薬の不純物プロファイル評価項目とは
　1.11グラクソ・スミスクライン社のザンタック（ラニチジン製剤）原薬から発がん性物質Ｎ-ニトロソジメチルアミン（NDMA）の検出

2．医薬品の残留溶媒ガイドラインについて
　2.1　残留溶媒ガイドラインについて
　2.2　ガイドラインの適用範囲
　2.3　一般原則：クラス1、2、3の溶媒
　2.4　残留溶媒の限度値
　2.5　ICH　Q3CR、Q3C(R6)について
　2.6　第十七改正日本薬局方（日局17）、原薬中のクラス別の残留溶媒管理について

3．日局17の医薬品残留溶媒の管理について（平成27年11月厚労省通知）
　3.1　残留溶媒の管理について
　3.2　一般的な留意事項
　3.3　残留溶媒管理に関する基本的な考え方：クラス1、2、3溶媒夫々と濃度限度
　3.4　残留溶媒Q＆Aについて

4．医薬品の元素不純物ガイドラインについて（ICH Q3D）
　4.1　ICH Q3D（金属不純物）の規制の動向
　4.2　元素不純物の安全性評価、元素の分類
　4.3　元素不純物のリスク評価とリスク低減（元素不純物の管理とリスク低減）
　4.4　PDE 値から濃度限度値の換算、分析方法
　4.5　ライフサイクルマネジメント
　4.6　最近の金属不純物の分析技術
　4.7　日本薬局方へのICH Q3Dの取込み
　　・第十八改正日本薬局方と最近の日本薬局方関連の動向について
　　・ICH Q3Dの取込みについて
　　・第十八改正日本薬局方の「元素不純物」試験の概要

5．潜在的発がんリスクを低減するための医薬品中DNA反応性（変異原性）不純物の評価及び管理ガイドラインについて（ICH M7）
　5.1　ガイドラインの適用範囲、一般原則、ICH Q3Aとの関係
　5.2　市販製品に対する検討事項
　5.3　原薬及び製剤中の不純物に関する評価
　5.4　ハザード評価の要件とは
　5.5　リスクの特性解析（リスク低減の方法）
　5.6　管理戦略
　5.7　ドキュメンテーション（臨床開発段階～承認申請）
　5.8　規制当局への申請方法とCTD記載時の留意点
　　1)「2.3.S.3.2不純物」への記載例
　　2)サクラミル原薬Sモックについて
　　3)変異原性不純物の管理戦略及び規格の設定及び妥当性等

6．不純物の適合性証明書申請（CEP）における問題点と対応

7．不純物ガイドライン相互の関連と出発物質の選定

8．ICH Q11 における原薬出発物質の選定/妥当性/CQA・CPP設定
　8.1　ICH-Q11原薬の開発と製造ガイドライン(1～6)の解説
　8.1　初めに
　8.2　適用範囲
　8.3　製造工程の開発の経緯（QRM、QTPP,CQA）
　8.4　製造方法及びプロセズコントロール
　8.5　出発物質及び生物起源原材料の選定
　8.6　管理戦略
　8.7　QbDアプローチと変更管理
　8.8　プロセス・バリデーション／プロセス評価
　8.9　CTD様式での製造工程開発情報及び関連情報の提出
　8.10　ライフサイクルマネジメント

9　まとめ

□質疑応答□