セミナー

【WEBセミナー:オンデマンド配信】
スケールアップ・ダウン検討と失敗例/解決(対処)法と
実験計画法による効率的なデータ収集

~スケールアップを前提とした実験計画の考え方~

このセミナーは2020年4月に開催したセミナーの【WEBセミナー:オンデマンド配信】です。
※WEBセミナーは、14日間・動画をご視聴いただけます。
実際に経験した事例(失敗例)を参考に、、、
各開発段階での注意点、更にスケールアップ製造で遭遇した問題点を
どのように対処、解決したか!?

 
【ここがポイント】
◎スケールアップの考え方、ポイント、着目点と実験計画法
◎医薬品原薬の開発段階に応じた変更管理の考え方
◎スケールアップの失敗例、その原因、解決策
◎スケールアップ前後の同等性の考え方
◎スケールアップ・スケールダウン実験の考え方、進め方
日時 2020年11月27日(金)  まで申込受付中  /視聴時間:4時間35分
会場 Webセミナー ※会社・自宅にいながら学習可能です※  
会場地図
受講料(税込)
各種割引特典
35,200円 ( S&T会員受講料 33,440円 ) S&T会員登録について
定価:本体32,000円+税3,200円
会員:本体30,400円+税3,040円
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1名申込みの場合:受講料( 定価:35,200円/S&T会員 33,440円 )

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※セミナー資料はPDFデータ(印刷可)をマイページよりダウンロードしていただきます。
【WEBセミナー:オンデマンド配信】
以下の流れ・受講内容となります。
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■サンプル動画■
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セミナー講師

(株)三和ケミファ 医薬品事業部 統括本部長 薬学博士 丸橋 和夫 氏 【講師紹介】
[元 大鵬薬品工業(株) 合成技術研究所 所長]

セミナー趣旨

 実験計画法は「実験の計画」と実験により得られたデータの「解析方法」の二つから構成される。実験の計画とは「目的に応じてどのような実験を行えばよいか?」あるいは「どうすればデータを効率的に集めることができるか?」と言える。原薬、中間体、化学品のスケールアップ製造は開発過程で絶対に避けられない部分であり、開発初期では合成プロセス、出発原料の変更のような大幅な変更も可能であるが、開発が進むにつれ変更は困難となり、逆に設定したパラメータの不足、不都合部分が明らかになってくる。
 本セミナーでは実際に経験した事例(失敗例)を参考に各開発段階で行う実験の注意点、実際のスケールアップ製造で遭遇した問題点をどのように対処、解決したかを説明し、更にそこから得られた知見をもとに効率的な実験計画の立て方、必要なデータの集め方を説明する。

セミナー講演内容

1.医薬品(原薬)の開発とスケールアップ(基本的な考え方)

2.スケールとスケールアップの相違点
  ・小スケールとスケールアップのパラメータの比較と考え方、設定法

3.合成法、合成ルートの設定、考え方、注意点(ICH M7、化審法、その他)

4.スケールアップ実験するためのチェックポイント、考え方と原料、中間体の評価項目(安全性、安定性、結晶多形、溶媒和他)とその対応策

5.実験計画法による効率的なデータ収集
 (1)スケールアップを前提とした実験計画の考え方
 (2)スケールアップ前提の実験計画の考え方、データの取得法、活用法(事例を参考に)
  ・事例1:プロセスの短縮(7日近くかかるプロセス(反応→抽出→濃縮→晶析→乾燥)を2日に短縮。)
  ・事例2:過酸化水素水による酸化反応(危険性回避)
  ・事例3:結晶多形のスクリーニング

6.スケールアップでの問題点(実際の経験から)と対応策
 (1)開発初期(実験室~10Lスケール)の事例
●転位反応:1gから10gにスケールアップしたら転位反応が原因で目的物が得られなくなった。(反応機構の理解)
●アスコルビン酸硫酸エステル誘導体の製造:1gスケールでは目的物が合成できたが、10gスケールでは合成不可の結果となった。(中間体の安定性)
●カラム分離工程の回避:前臨床試験に進むことが決まり、カラム分離工程回避の必要性が出てきた。(結晶性誘導体)
●ピリジン・無水硫酸錯体(硫酸エステル化剤)の合成:吸湿性が原因で目的物が得られないと判断したが、逆に吸湿性を利用することで大量生産可能な方法を見出した。(目的物の物性の理解)
●ペントキシフィリン中間体の製法検討:文献を参考に実験を進めたが目的物は得られず、実験結果に基づいて検討を進めたところ、簡単な製法にたどり着いた。(反応の理解)
●抗生物質の側鎖の製造:新合成法を考案し、特許出願までしたが、中間体に安全性の問題あることがわかり、検討中止。(安定性は変えられない)
●五塩化リンによるクロル化プロセス:溶媒を変更したら反応が進まなくなった。(結晶多形の影響?)
●アルキルホルムイミデート類の合成:青酸ガスを使用しなければならない。(反応の理解)
●エステルの選択(アミノチアゾール誘導体):メチルエステル、エチルエステルの比較実験をして相違点(物性)を確認、合理的な合成法に至った。
●その他
 (2)パイロット試作(200~500Lスケール)での事例
●ジクロルアセトニトリルの製造:設備の性能を安易に考えて刺激性のミストが噴出した。(反応の理解)
●アミノチアジアゾール誘導体の製造:設備の性能を安易に考えてオーバー反応してしまった。(反応後の安定性確認)
●塩酸ペンタゾシンの中間体の製造:スケールアップして中間体を大量合成したら分解してしまった。(中間体の物性は変えられない)
●アミノチアゾール酢酸誘導体の製造:再結晶プロセスをスケールアップしたら目的物が得られなくなった。(必ず原因がある)
●臭素化プロセスのスケールアップ:パイロットにスケールアップしたところ、反応開始を確認できず、大きなトラブルに陥りそうになった。対処法を検討した結果、合理的かつ安全なプロセス開発に至った。
●撹拌速度の影響:アセトン/炭酸カリウム系でのアルキル化反応。(不均一反応の考え方)
●結晶多形の同等性:外部委託したら結晶形で同等性の問題が発生。(規格設定の重要性)
●その他
 (3)パイロットから商用生産(2000Lスケール以上)での事例
●微量の添加剤の影響:2工程先の抽出・分液工程で問題(エマルジョン)発生。(微量の添加剤の影響、原料のロット管理)
●PhaseIII試験後の製法変更:爆発性の中間体を経由するためスケールアップ製造できずPhaseIII試験が終わってしまった。(反応の仕組みの理解)
●目標規格の原料が手に入らない:商用生産に入ろうとしたら原料が入手できなくなった。(原料調査の重要性)
●設備変更して反応の本来の姿がわかった:パイロットまでGL、商用生産でSUSに切り替えたところ錆が発生。(原料中の強熱残分の影響)
●アミノチアゾール酢酸製造のスケールアップ:パイロットまでは問題なかったが、商用生産で乾燥機の選択を誤った。(安定型と準安定型)
●キャンペーン生産:スポット生産では問題なかったエステル交換反応を、キャンペーン生産に切り替えたところエステル交換反応が進まなくなった。(種晶の影響)
●溶媒回収できる条件でプロセスを設計:溶媒回収しないと採算が合わなくなった。(発想の転換)
●残留溶媒の規格:商用生産に移行しようとしたら残留溶媒の問題発生。(溶媒和物)
●出発原料の製法に伴う問題(製法に伴う異性体混入の可能性)
 (4)商用生産開始後の事例
●収量低下の逸脱:原料の溶解時間の影響(原料と溶媒の相互作用)
●技術移転:季節の影響まで考えていなかった。(湿度の影響)
●原料の純度をアップ:高純度の原料に切り替えた途端に逸脱(不純物除去の仕組み)
●乾燥時間の管理:順調に商用生産がスタートしたが、突然製品の乾燥時間が2倍(10時間→20時間)になった。(水和物の考え方)
●その他
  □質疑応答・名刺交換□