＜ポイント＞
◎3極における無菌医薬品製造の規制の違いを各工程別に解説
◎欧米の査察官がどこに注意してどのような査察をしてくるのか
◎変更/逸脱管理について欧米ではどう捉え、日本とはどう違うのか
◎日本薬局方第16改正に対応する無菌試験法は？製薬用水の規定は？
◎日欧米に適合するための滅菌法を手法別に解説
◎3極に対応した無菌医薬品製造の工程から機器までのバリデーション方法
◎一目でわかる3極のクリーンルームに求められる清浄度基準
◎無菌性保証で必要となるアイソレータ、RABS、封じ込めのノウハウを解説

無菌医薬品製造において，特に無菌操作法で製造される注射剤や点眼剤などの無菌医薬品に対して，国内では改正省令によるGMP や規制当局からの通知等による要求事項がある。また それ以外にも，日米欧3極の無菌医薬品製造に関する指針があり，合理的な根拠により医薬品の品質が確保されるように各々の指針の適用を求めている。さらに三局方における無菌試験法に関しては国際調和に向けた努力が展開されているが，2010 年春来，日本の行政当局はPICS（Pharmaceutical　Inspection Cooperation Scheme：医薬品査察相互承認協定）加入に向けた準備を開始している。そこで，品質保証（Quality Assurance）の側面を，Quality Management という広義の立場から，無菌医薬品製造に必須な無菌性保証の幾つかの留意点を本章で解説する。 (第1章より抜粋)

いくらガイダンス、局方等の内容が充実したとしても、これらの要求事項を満たすための、あるいは要求事項を満たしていると証明するための、各社でのバリデーションやクオリフィケーション等の一連の取り組みは、今後も変わることはないであろう。各社で設置している滅菌装置の仕様、設置場所、使用方法、製造する製品の特性、ならびに各社の考え方やポリシーを明確にし、国内外の査察官の質問に、明確な根拠をもって答えられるよう、常に“足固め”には重点を置き対応したいものである。
(第3章より抜粋)

承認前査察と定期査察の２つのタイプによる査察区分は日米欧で共通であるが、査察の範囲や対象に関しては各極で多少異なっており、従って各々の査察の実施方法についても異なる。欧米当局による査察の特徴を知る上で法的要件や査察の実施方法について相違を知ることは重要である。以下に法的要件と実施方法について解説する。
(第6章より抜粋)

最近特に，生理活性の高い薬剤の治験，生産が多くなされるようになってきた。無菌製剤においてアイソレータ技術の応用がBest またはBetter とすると，このように無菌と封じ込めが必要となるプロセスには，アイソレータ技術の応用はMust と言われるようになっている。このような無菌および封じ込めとを両立させるには以下のような性能や工夫などが求められ，これらに配慮した設備とする必要がある。
(第9章より抜粋)

第1章　無菌医薬品の3極レギュレーション比較
はじめに
1.　医薬品GMPの日本語訳「医薬品の製造管理及び品質管理基準」
2.　ASTM E 2500−07およびASTM E 2357-08（ICH Q Trioが述べられている）
　2.1　ASTM E 2357-08（一部抜粋）
3.　日本における無菌操作法による無菌医薬品製造指針案改訂版作成の意義と必要性
4.　厚生労働科学研究事業
　4.1　日本の無菌操作法による無菌医薬品の製造指針および最終滅菌法指針の経緯
　4.2　日本版無菌医薬品製造ガイドライン作成と3極の関係
5.　無菌医薬品製造GMP・ガイダンスにおよび規制における日米EU3極の比較
　5.1　クリーンルームの3極清浄度規格（2010年11月末現在）
6.　無菌操作法による無菌医薬品の製造に関する指針に基づく環境監視測定
　6.1　一般要求事項
7.　医薬品製造における3極の変更管理比較と逸脱管理のアラート・アクションレベルの考え方・限度値
　7.1　改正GMPにみる逸脱管理の重要性
　7.2　変更と逸脱
　7.3　厚生労働科学研究
　7.4　ICH Q７A：原薬GMPに記述の定義
　7.5　ISO 9000：2005に記載の逸脱・不適合関連部分の記載
　7.6　一時的（一過的）逸脱とは何か？
　7.7　日本薬局方における製薬用水の品質管理に関する参考情報に記載の内容
　7.8　FDAの新たな品質審査の考え方
　7.9　関連法令での逸脱の扱われ方
　7.10　3極の法令での逸脱の考え方
　　7.10.1　FDAの21CFR 211（cGMPの適用）
　　7.10.2　EU-GMPの逸脱表現
　7.11　日本の環境微生物モニタリングの基準値逸脱時の処理（無菌操作法による製造）：手順書の一事例
　　7.11.1　目的
　　7.11.2　適用範囲
　　7.11.3　本手順書に関連する他の手順書
　　7.11.4　用語の定義
　　7.11.5　一過的な逸脱の取扱い
　　7.11.6　Excursionの一定義
　　7.11.7　微粒子モニタリング及び室間差圧の逸脱時に考慮すべき項目
　7.12　品質管理手法
　7.13　ISO内部監査とGMP査察
　　7.13.1　「Hot Button（選択を左右する重要問題）」の一つとして逸脱がある
　　7.13.2　逸脱に関する本質的理解

第2章　3局が求める無菌試験法と培地比較
はじめに
1.　微生物試験法の重要性を認識する前提としての医薬品製造設備の管理
2.　ICHにおける”Validation”と”Qualification”（適格性評価）との違いの定義
3.　微生物試験の重要性とその必要性の背景
　3.1　日本薬局方第16改正作成の基本方針
4.　日本薬局方第16改正の施行時期と各種試験法
　4.1　各種微生物関連試験法
　　4.1.1　無菌試験法
　　4.1.2　微生物限度試験法
　　4.1.3　エンドトキシン試験
5.　第15改正日本薬局方の一部改正における微生物限度試験法の改正
6.　国際調和を踏まえた微生物試験の流れと現状の課題
　6.1　Q4B 評価プロセス
　6.2　微生物限度試験法の国際調和
　6.3　微生物限度試験法の適合性（バリデーション）について試験方法
7.　3局の国際調和に関する課題

第3章　無菌医薬品製造における各種滅菌法と3極への適合
はじめに
1.　滅菌をとりまく定義と解説
　1.1　滅菌の概念
　1.2　バリデーションの概念
　　1.2.1　据付時の適格性確認（IQ：Installation Qualification）
　　1.2.2　運転時の適格性確認（OQ：Operational Qualification）
　　1.2.3　稼働性能の適格性確認（PQ：Performance Qualification）
　　1.2.4　バリデーションの照査および承認（Review and Approval of the Validation）
　1.3　3極における滅菌の一般要件
　　1.3.1　クオリフィケーションとバリデーション
　　1.3.2　設備管理と計器の校正
2.　滅菌手法
　2.1　高圧蒸気滅菌
　　2.1.1　概要
　　2.1.2　滅菌装置
　　2.1.3　ユーティリティ
　　　2.1.3.1　蒸気
　　　2.1.3.2　空気
　　　2.1.3.3　加熱および冷却用水
　　2.1.4　パラメータ
　　2.1.5　校正
　　2.1.6　バリデーション
　2.2　電子線滅菌
　　2.2.1　概要
　　2.2.2　線量の設定
　　2.2.3　重要管理項目
　　2.2.4　校正
　　2.2.5　バリデーション
　2.3　ガンマ線滅菌
　　2.3.1　概要
　　2.3.2　線量の設定
　　2.3.3　重要管理項目
　　2.3.4　校正
　　2.3.5　バリデーション
　2.4　エチレンオキサイドガス滅菌
　　2.4.1　概要
　　2.4.2　滅菌装置
　　2.4.3　ユーティリティ
　　2.4.4　重要管理項目
　　2.4.5　校正
　　2.4.6　バリデーション
　2.5　過酸化水素蒸気滅菌
　　2.5.1　概要
　　2.5.2　装置
　　2.5.3　重要管理項目
　　2.5.4　校正
　　2.5.5　バリデーション
　2.6　乾熱滅菌
　　2.6.1　概要
　　2.6.2　滅菌装置
　　2.6.3　パラメータ
　　2.6.4　バリデーション
　2.7　高周波滅菌
　　2.7.1　概念
　　2.7.2　滅菌装置
　　2.7.3　ユーティリティ
　　2.7.4　重要管理項目
　　2.7.5　バリデーション
おわりに

第4章　製薬用水の製造及び品質管理　～日米欧の比較を踏まえて～
はじめに
1.　日米欧三薬局方に収載された製薬用水の比較
2.　JPの国際調和に向けた改正
　2.1　序文 製薬用水の種類と選択
　2.2　製薬用水の種類
　2.3　製薬用水の選択
　2.4　概要
　2.5　サンプリング
　2.6　警報基準値（アラートレベル）と処置基準値（アクションレベル）
　2.7　微生物モニタリング
　2.8　培地及び培養条件
　2.9　培地性能試験
　2.10　製薬用水システムの微生物に対する処置基準値
　2.11　理化学的モニタリング
　2.12　導電率を指標とするモニタリング
　2.13　有機体炭素(TOC)を指標とするモニタリング
　2.14　注射用水の保存
3.　製薬用水各条の第16改正に向けた見直し作業
4.　第16改正案作成上での”Key Points”
5.　製薬用水の国際調和：導電率
6.　2009年改訂USP 32<645>製薬用水の導電率（抜粋：オンライン測定対オフライン試験）
7.　各条：精製水（JP16改正案）Purified Water
8.　JP16改正案の「注射用水：Water for Injection」各条
9.　JP16における純度試験規格の見直し：容器入りの水
　9.1　容器入り注射用水のJP16各条案：Sterile Water for Injection in Containers
　9.2　精製水（容器入り） Purified Water in Containers
　9.3　滅菌精製水（容器入り）（JP16改正案）Sterile Purified Water in Containers
　9.4「常水」各条のJP16改正案
参考資料

第5章　3極査察に対応する無菌医薬品製造のプロセスバリデーション方法
はじめに
1.　無菌医薬品の無菌性保証
2.　バリデーションの必然性
　2.1　製造における変動要因の排除
　2.2　ＧＭＰとバリデーション
　2.3　製造プロセスの設計、設置、稼動確認の要件としてのバリデーション
　2.4　品質試験による保証の限界
3．バリデーションの手順
　3.1　評価対象と「クリティカルポイント」の選定
　3.2　基準の設定
　3.3　バリデーションの条件
　3.4　文書化−計画書（プロトコール）と結果の考察
4.　滅菌に関するＥＵ　ＧＭＰの規定
5.　製造環境適格性
　5.1　空気
　5.2　水
　5.3　作業者
6.　薬液ろ過工程のバリデーション
　6.1　目標品質と無菌ろ過プロセス仕様の決定
　　6.1.1　ろ過工程における無菌ろ過前の微生物、微粒子、発熱性物質の調査、確認を行う
　　6.1.2　ろ過プロセスの基本仕様の決定
　　6.1.3　無菌フィルターの実液でのバクテリアチャレンジテスト（必要に応じて実施）
　　6.1.4　メンブランフィルターろ過システムの工程と管理
　　6.1.5　操作手順書（ＳＯＰ）の作成
　　6.1.7　無菌組立工程のバリデーション
7.　薬液充てんのバリデーション
　7.1　充てん装置
　　7.1.1　充てん能力
　　7.1.2　充てん精度
　　7.1.3　充てん状況
　7.2　充てん装置及びライン配管の管理
　　7.2.1　充てん機及びライン配管の洗浄・滅菌後の確認
　　7.2.2　充てん薬液濃度の確認
　　7.2.3　充てん時の窒素置換率の確認
　　7.2.4　培地充てんによるプロセスシミュレーション
　7.3　充てん部の環境
　　7.3.1　充てんクリーンブース等の性能確認
　　7.3.2　充てん装置の無菌性確認
8.　容器、ゴム栓およびキャップ等の滅菌に関するバリデーション
　8.1　滅菌方法
　8.2　滅菌条件
　8.3　滅菌工程の妥当性の確認
　　8.3.1　高圧蒸気滅菌
　　8.3.2　乾熱滅菌
9.　凍結乾燥工程のバリデーション
　9.1　プロセスシミュレーション
　9.2　ワーストケース
　9.3　プロセスシミュレーションの実施
　9.4　ＥＵ　ＧＭＰ
　9.5　凍結乾燥工程における無菌操作・汚染防止の課題
10.　製造設備の洗浄バリデーション
　10.1　洗浄手順
　10.2　洗浄効果の評価
　　10.2.1　洗浄可能な水準による評価
　　10.2.2　希釈法
　　10.2.3　安全率による評価
11.　製造用水製造工程のバリデーション
　11.1　製造用水配管の滅菌
　11.2　製造用水設備の構造上の問題
　11.3　製造用水の品質の確認
12.　作業室の環境衛生管理とその評価
　12.1　ＥＵ−ＧＭＰの規定
　12.2　作業室の無菌化
　12.3　HEPAフィルター
　　12.3.1　品質証明
　　12.3.2　フィルター据付け時の試験及び定期試験
　12.4　換気回数と気流方向
　12.5　室圧
　12.6　エアーロック
　12.7　層流（ラミナーフロー）
13.　無菌操作工程のバリデーション
　13.1　プロセスシミュレーション
　　13.1.1　プロセスシミュレーションの対象
　　13.1.2　プロセスシミュレーションと培地充てん試験
　　13.1.3　実施要領
　　13.1.4　試験数量
　　13.1.5　培地及び培養
　　13.1.6　プロセスシミュレーションの留意事項
　13.2　培地充てん試験
　　13.2.1　培地充てん試験の実施頻度
　　13.2.2　培地充てん試験の許容基準
　　13.2.3　無菌作業従事者の教育訓練
　13.3　EU 培地充てん試験
おわりに

第6章　無菌医薬品製造における査察対応　～欧米当局による査察への対応～
1.　査察の目的とタイプ
　1.1　GMP 遵守の重要性
　1.2　査察の目的とタイプ
2.　日米欧における査察の法的要件と実施方法
　2.1　日本
　　2.1.1　法的要件
　　2.1.2　査察の実施方法
　2.2　米国
　　2.2.1　法的要件
　　2.2.2　査察の実施方法
　2.3　欧州
　　2.3.1　法的要件
　　2.3.2　査察の実施方法
　2.4　最近の動向（ICH Q8-Q10 への対応）
3.　無菌医薬品製造施設のGMP 要件
　3.1　品質システム
　3.2　建物・施設の構造・設備
　　3.2.1　清浄度による分類
　　3.2.2　構造設備の設計
　　3.2.3　空調システム
　　3.2.4　設備適格性
　　3.2.5　環境モニタリング
　　3.2.6　防虫
　　3.2.7　清掃・消毒
　　3.2.8　設備の定置洗浄（CIP）及び定置滅菌（SIP）
　　3.2.9　製薬用水
　3.3　充填，プロセスシミュレーション
　　3.3.1　ろ過滅菌
　　3.3.2　凍結乾燥
　　3.3.3　プロセスシミュレーション（培地充填試験）
　3.4　バリデーション
　　3.4.1　滅菌バリデーション
　　3.4.2　洗浄バリデーション
　　3.4.3　容器・蓋栓
　　3.4.4　プロセスバリデーション
　3.5　無菌医薬品製造時での注意点
　3.6　試験室
　3.7　無菌医薬品製造施設に対するFDA の査察ガイドライン
4.　査察対応
　4.1　欧米査察の特徴
　4.2　事前準備資料
　4.3　事前対策
　4.4　査察当日及び査察後の対応
　　4.4.1　査察当日
　　4.4.2　指摘事項への対応（査察後の対応）

第7章　無菌医薬品製造におけるヒューマンエラーと作業者教育
はじめに
1.　作業とヒューマンエラー
　1.1　ヒューマンエラーとは
　1.2　ヒューマンエラーとさまざまな要因
　　1.2.1　外的な要因が作業にもたらすもの
　　1.2.2　作業者の内的なものが作業がもたらすもの
　1.3　ヒューマンエラーと学習指導の関係
2.　ヒューマンエラー防止と教育訓練
　2.1　作業者の訓練、適格性確認、及びモニタリング　
　　2.1.1　作業者の訓練
　　2.1.2　作業者の遵守すべき事項
　　2.1.3　作業者の適格性評価
3.　教育訓練計画の立案
　3.1　講師
　3.2　教育訓練の期間
4.　教育訓練のツール
　4.1　重要区域での作業及び更衣手順の教育訓練用補助資料
　4.2　バリデーション教育のための補助資料
　4.3　無菌作業全般に関するＧＭＰの基礎教育資料
5.　教育訓練効果の評価
　5.1　知識の評価
　5.2　技能の評価
6.　無菌室入室の資格化
7.　教育訓練の記録
　7.1　記録と資格認定
　　7.1.1　個人別の教育訓練記録
　　7.1.2　資格認定
　7.2　コンピュータによる記録の管理
8.　再教育と定期的適格性評価
　8.1　再教育
　8.2　定期的適格性評価
9.　教育訓練プログラムの具体例
10.　更衣に関する教育訓練
11.　プロセスシミュレーション試験における作業員の教育訓練
12.　作業員の健康管理
13.　作業員の監視測定プログラム
　13.1　FDA 無菌操作ガイダンス
　13.2　日本の指針
14.　作業員による汚染防止
　14.1　米国における更衣に関する要件
　　14.1.1　ＦＤＡ無菌ガイドラインの更衣についての要件
　　14.1.2　ＵＳＰの規定
　14.2　ＥＵ−ＧＭＰの更衣ついての要件
　14.3　更衣後に遵守すべき留意事項
15.　クリーンルーム内での作業者の行動
16.　教育訓練が不完全である具体例：４８３文書及び警告書
　16.1　無菌操作作業中断の管理が不適切
　16.2　クラスＡ/Ｂの作業域の通気を妨害
　16.3　作業員のモニタリングを実施していない
　16.4　ＳＯＰを遵守していない
　16.5　アイソレーターの適格性評価が不適切である
　16.6　規格外試験結果の原因調査が不適切である
　16.7　合否判定基準が不適切である
　16.8　設備の保全管理が不適切である
　16.9　スモークテストが不適切である
　16.10　コンピュータシステムに欠陥がある
　16.11　分離保管が不適切である
おわりに

第8章　クリーンルームにおける3極GMPに適合する無菌管理方法
はじめに
1.　ＢＣＲの基本計画
　1.1　ＢＣＲの生物粒子対策
　1.2　微生物の滅菌と消毒、洗浄
　1.3　ドライ化と温度・湿度管理
　1.4　医薬品製造のBCR
2.　クリーンルームシステムの検討事項
　2.1　気流方式
　2.2　送風方式　
　2.3　空気調和方式
　2.4　外気導入方式
　2.5　構成機材及び選定上の相違点
3.　ＧＭＰ省令における無菌医薬品等製造所の構造設備基準
4.　注射剤の製造に関する３極（日米欧）ガイドラインの相違点
　4.1　建設及び施設
　　4.1.1　作業室の清浄度レベル
　　　4.1.1.1　重要区域（グレードＡ）
　　　4.1.1.2　直接支援区域（グレードＢ）
　　　4.1.1.3　その他の支援区域（グレードＣ及びグレードＤ）
　　4.1.2　環境監視測定
　　4.1.3　ＦＤＡガイダンス
　　　4.1.3.1　重要区域：クラス100（ISO5）
　　4.1.4　ＥＵ—ＧＭＰガイドライン
　　　4.1.3.1　無菌製剤製造区域の環境特性
　　　4.1.3.2　各グレードの浮遊微粒子数
　　　4.1.3.3　作業中のクリーンルームの微生物モリタリングの推奨基準
　4.2　空調システム
　　4.2.1　ＪＰ−ＧＭＰ　空調処理システム　
　　　4.2.1.1　温度及び相対湿度
　　　4.2.1.2　空気
　　4.2.2　ＦＤＡガイダンス：室間差圧
　　4.2.3　ＥＵ−ＧＭＰ：空気の供給
　4.3　ＨＥＰＡフィルタの完全性
　　4.3.1　ＪＰ−ＧＭＰ
　　　4.3.1.1　品質証明
　　　4.3.1.2　フィルター据付け時の試験及び定期試験
　　4.3.2　ＦＤＡガイダンス
　　　4.3.2.1　高性能空気ろ過 ＨＥＰＡ
　　4.3.3　EU—ＧＭＰガイドライン
　4.4　構造設備
　4.5　無菌医薬品に係る製品の作業所の防虫管理
　　4.5.1　昆虫類管理プログラム
　　4.5.2　防虫対策
　　4.5.3　殺虫剤の使用の注意事項
　4.6　クリーンルームの燻蒸滅菌法
　　4.6.1　クリーンルームをホルムアルデヒドで滅菌
　　4.6.2　クリーンルームをオゾンで滅菌
おわりに

第9章　3極が求める無菌アイソレータ、ＲＡＢＳと、除染、封じ込め技術
1.　無菌アイソレータ
　1.1　はじめに
　1.2　アイソレータのガイドライン
　1.3　無菌アイソレータの課題
　1.4　アイソレータの除染技術とその論理
　　1.4.1　アイソレータの除染
　　1.4.2　過酸化水素ガスの作用機序
　　1.4.3　除染の論理の変遷とバリデーション
　　1.4.4　無菌アイソレータでの過酸化水素ガス除染
　　1.4.5　非凝縮か凝縮か
　　1.4.6　凝縮状態の確認
　　1.4.7　実際の場での凝縮
　　1.4.8　ガス濃度および凝縮と滅菌の関係
　　1.4.9　凝縮を理解した除染のバリデーション
　1.5　グローブの完全性試験
　1.6　アイソレータの気密度
　1.7　アイソレータ内の気流の確保
　1.8　パーツフィーダーなどの滅菌物の搬入、組み付け時課題
　1.9　新しい無菌接続の必要性と可能性
　1.10　封じ込めの要求との両立
　1.11　アイソレータの管理
　1.12　おわりに
2.　無菌試験用アイソレータ
　2.1　はじめに
　2.2　設置環境　
　2.3　筐体構造
　2.4　グローブとハーフスーツ
　2.5　検体、部材の搬入
　2.6　除染方法
　2.7　おわりに
3.　RABS （Restricted Access Barrier Systems）について
　3.1　はじめに
　3.2　RABSの定義
　3.3　RABS のタイプ
　3.4　RABS の実績
　3.5　従来の無菌操作法の向上への対応　i-LABS について
　3.6　RABSへのリニューアル
　3.7　ゴム栓パーツの移送
　3.8　Newハーフスーツ
　3.9　分画過酸化水素ガス除染システム
　3.10　RABSの要素技術
　3.11　おわりに
4.　過酸化水素ガスによる室内除染について
　4.1　はじめに
　4.2　室内除染に適した除染剤
　4.3　過酸化水素ガスによる室内除染
　4.4　除染剤の投入方法
　4.5　過酸化水素ガスによる腐食ストレス
　4.6　凝縮管理による腐食ストレスの防止
　4.7　ガスの分散方式
　4.8　室内除染でのバリデーション
　4.9　おわりに