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| 書籍趣旨 ： |
分析法バリデーションは、「分析法が実際に使用される意図にふさわしいことを科学的な根拠に基づき実証すること」と定義することができる。ここでいう、「科学的な根拠」とは試験法毎に要求される各分析能パラメータの必要なデータに相当する。分析法バリデーションに関するＩＣＨガイドラインは、「実施項目」及び「実施内容」のガイドラインが共にステップ５に達しており、共に、平成10年4月1日に施行されている。「実施項目」のガイドラインには、用語の定義のほか、試験のタイプと必要な分析能パラメータについて記載されている。一方、「実施内容」に関するガイドラインには、各分析能パラメータの「定義」、「評価方法」及び「必要なデータ」について記載されている。「必要なデータ」は、該当するクロマトグラムの他、統計学的手法によって算出される数値が記載されている。分析法バリデーションの結果を的確に評価する上で、これらの統計学的手法で算出される数値については、その算出方法ばかりでなく、数値の意味するところなどを把握しておくべきである。
そこで、本章では分析法バリデーションを実施する上で統計学的手法を用いて算出する数値について、その詳細については、諸先生方の成書を参考にしていただくこととし、基礎的なことを統計が苦手な人を対象に可能な限りわかりやすく記載することとする。
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| 著者 ： |
| 畑田 幸栄 |
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(株)住化分析センター |
| 宇野 英俊 |
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(株)応用医学研究所 |
| 山内 仁史 |
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埼玉第一製薬(株) |
| 香川 美由紀 |
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田辺製薬(株) |
| 大住 孝彦 |
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大塚製薬(株) |
| 岡崎 公哉 |
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ファイザー(株) |
| 織部 秀樹 |
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アムジェン(株) |
| 町田 佳男 |
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田辺製薬(株) |
| 濱地 洋三 |
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(株)住化分析センター |
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| 目次 ： |
第１部 統計が苦手な人のための分析法バリデーションに必要な統計手法と分析能パラメータ評価
第１章 統計が苦手な人のための分析法バリデーションに必要な統計手法とその解釈
1. 基本統計量
1.1 射的の例
1.2 母集団と標本
1.3 真度（偏りに関する統計量）
1.4 精度（ばらつきに関する統計量）
2. 確率と確率分布
2.1 確率
2.2 確率分布と確率密度関数
3. 正規分布
3.1 正規分布の確率密度関数
3.2 標準正規分布
3.3 データの平均値の分布
3.4 データの平均値の標準化
4. 推定
4.1 点推定
4.1.1 真度の点推定
4.1.2 精度の点推定
4.2 区間推定
4.2.1 真度の区間推定
4.2.2 信頼区間が意味することは何か
4.2.3 真度の信頼区間は、正規分布とｔ分布のどちらで行うべきか
4.2.4 真度の区間推定の場合、95％信頼区間に100％が含まれなければならないのか。
4.2.5 ばらつきの区間推定
5. 分散分析
6. 回帰分析
第２章 分析法バリデーションで陥りやすい誤りと判定基準設定の考え方
1. 分析法バリデーションで陥りやすい誤り
1.1 チャンピオンデータを求めていないか
1.2 繰り返し数をどう考えるか
1.3 合否判定が明確になっているか
1.4 統計に走りすぎていないか
2. 判定基準設定の考え方
2.1 分析法バリデーションの採取方法の考え方
2.2 判定基準の考え方
第２部 各試験法における分析法バリデーションの具体的実施例と試験方法設定
（事例・トラブルをふまえて）
第１章 確認試験における分析法バリデーションの具体的実施例と試験方法設定時の留意点
1. 確認試験の目的
2. 確認試験の設定
3. 確認試験の分析法バリデーションの具体的実施方法
3.1 設定すべき分析能パラメーター
3.2 原薬の確認試験の分析法バリデーションの具体例
3.3 製剤の確認試験の分析法バリデーションの具体例
第２章 純度試験における不純物の定量試験における
分析法バリデーションの具体的実施例と試験方法設定時の留意点
1. 不純物の定量試験における分析バリデーションの具体的実施例
1.1 試験方法
1.2 特異性
1.3 直線性
1.4 真度
1.5 併行精度及び室内再現精度
1.5.1 アクリル酸2-エチルヘキシルの併行精度及び室内再現精度
1.5.2 メタクリル酸メチルの併行精度及び室内再現精度
1.5.3 純度試験のまとめ
1.6 規格値設定に関しての留意点
第３章 純度試験における不純物の限度試験の
分析法バリデーションの具体的実施例と試験法設定時の留意点
1. 純度試験の目的
2. 純度試験の設定
3. 定量試験と限度試験
4. 純度試験（限度試験）の分析法バリデーションの具体的実施方法
4.1 設定すべき分析能パラメーター
4.1.1 特異性
4.1.2 検出限界
第４章 原薬の主要成分もしくは製剤中の有効成分又は特定成分の定量法，
並びに含量均一性試験における分析法バリデーションの具体的実施例と
試験方法設定時の留意点
1. 分析法バリデーション
1.1 評価が必要な分析能パラメーター
1.2 特異性
【実施方法】
【必要なデータ】
【評価方法】
【評価基準】
1.3 範囲
【評価方法】
1.4 直線性
【実施方法】
【必要なデータ】
【評価方法】
【評価基準】
1.5 真度
【実施方法】
【必要なデータ】
【評価方法】
【評価基準】
1.6 精度
【実施方法】
【必要なデータ】
【評価方法】
【評価基準】
1.7 頑健性
【実施方法】
【必要なデータ】
【評価方法】
【評価基準】
1.8 システム適合性試験
【実施方法】
【評価基準】
2. 試験法設定時の留意点
2.1 定量法
【原薬】
【製剤】
2.2 含量均一性試験
第５章 生体試料中薬物濃度測定における
分析法バリデーションの具体的例と試験方法設定時の留意点
1. FDAガイドラインの内容
1.1 バリデーションの構成
1.1.1 バリデーションパラメーター
1.1.2 Full Validation
1.1.3 Partial Validation
1.1.4 Cross-Validation
1.1.5 バリデーションの過程
1.2 標準物質
1.3 分析方法の開発
1.3.1 特異性
1.3.2 真度，精度，回収率
1.3.2 検量線
1.3.2.1 定量下限（LLOQ）
1.3.2.2 検量線/濃度-レスポンス
1.3.3 安定性
1.3.3.1 凍結融解安定性
1.3.3.2 短期室温安定性
1.3.3.3 長期保存安定性
1.3.3.4 保存溶液安定性
1.3.3.5 前処理後試料の安定性
1.4 バリデートされた試験方法のルーチン分析への適用
2. 薬物濃度測定法の開発と測定
2.1 薬物濃度測定法の開発
2.1.1 測定対象物質の特性
2.1.2 定量範囲
2.1.3 分離の最適化と条件
2.1.4 分析機器の選択と条件検討
2.2 分析バリデーションの実際
2.2.1 特異性 (Specificity)
2.2.2 検量線（Calibration curve）の濃度範囲と直線性
2.2.3 同時再現性（Intra-day experiment）
2.2.4 日差再現性 （Inter-day experiment）
2.2.5 定量限界値 (LOQ : Lower limit of quantification)
2.2.6 回収率 (Recovery)
2.2.7 室温保存における生体試料中の安定性
2.2.8 凍結融解による安定性
2.2.9 分析中の安定性
2.2.10 試料の凍結保存中の安定性
2.2.11 標準溶液（Stock solution）の安定性
2.2.12 堅牢性（Ruggedness
2.2.13 希釈の影響（Effect of dilution）
2.2.14 分析法変更時のバリデーションの実施について
第３部 品質試験における適合性調査の具体的対応事例と留意点と信頼性保証
第１章 CTD-品質に関する資料（品質試験における申請資料）作成の具体例と留意点
1. 原薬の項
S 原薬
S.1 一般情報
S.1.1 名称
S.1.2 構造
S.1.3 一般特性
S.2 製造
S.2.1 製造業者
S.2.2 製造方法及びプロセス・コントロール
S.2.3 原材料の管理
S.2.4 重要工程及び重要中間体の管理
S.2.5 プロセス・バリデーション／プロセス評価
S.2.6 製造工程の開発の経緯
S.3 特性
S.3.1 構造その他の特性の解明
S.3.2 不純物
S.4 原薬の管理
S.4.1 規格及び試験方法
S.4.2 試験方法（分析方法）
S.4.3 試験方法（分析方法）のバリデーション
S.4.4 ロット分析
S.4.5 規格及び試験方法の妥当性
S.5 標準品又は標準物質
S.6 容器及び施栓系（品名，製造業者）
S.7 安定性
S.7.1 安定性のまとめ及び結論
S.7.2 承認後の安定性試験計画の作成及び実施
S.7.3 安定性データ
2. 製剤の項
P 製剤
P.1 製剤及び処方
P.2 製剤開発の経緯
P.2.1 製剤成分
P.2.1.1 原薬
P.2.1.2 添加剤
P.2.2 製剤
P.2.2.1 製剤設計
P.2.2.2 過量仕込み
P.2.2.3 物理的化学的及び生物学的性質
P.2.3 製造工程の開発の経緯
P.2.4 容器及び施栓系
P.2.5 微生物学的観点からみた特徴
P.2.6 溶解液や使用時の容器／用具との適合性
P.3 製造
P.3.1 製造者
P.3.2 製造処方
P.3.3 製造工程及びプロセス・コントロール
P.3.4 重要工程及び重要中間体の管理
P.3.5 プロセス・バリデーション／プロセス評価
P.4 添加剤の管理
P.4.1 規格及び試験方法
P.4.2 試験方法（分析方法）
P.4.3 試験方法（分析方法）のバリデーション
P.4.4 規格及び試験方法の妥当性
P.4.5 ヒト又は動物起源の添加剤
P.4.6 新規添加剤
P.5 製剤の管理
P.5.1 規格及び試験方法
P.5.2 試験方法（分析方法）
P.5.3 試験方法（分析方法）のバリデーション
P.5.4 ロット分析
P.5.5 不純物の特性
P.5.6 規格及び試験方法の妥当性
P.6 標準品又は標準物質
P.7 容器及び施栓系
P.8 安定性
P.8.1 安定性のまとめ及び結論
P.8.2 承認後の安定性試験計画の作成及び実施
P.8.3 安定性データ
3. その他の項
A.1 製造施設及び設備
A.2 外来性感染性物質の安全性評価
A.3 添加剤
第２章 生データ／実験ノートの取り扱いの留意点
1. 生データ
1) 使用した機器および器具
2) 試薬・試液の調製
3) サンプルの調製
4) 試験記録
2. 実験ノートの取り扱い
1) 実験日
2) 実験者
3) 試験項目または目的
4) 試験結果の記載
5) 試験者及びそのデータの確認者または責任者の確認欄
3. 実験データの取り扱い
3.1 製造方法に関する資料
3.2 品質に係わる資料
3.2.1 規格及び試験方法
3.2.1.1 開発初期段階
3.2.1.2 技術移行段階
3.2.1.3 開発段階から品質管理まで
4. 海外データの受け入れ
5. 品質試験の具体的実施
5.1 管理基準
5.2 確認事項
5.3 生データの保管
6. 今後の課題
第３章 システム適合性試験の実施例と試験方法設定時の留意点
1. システム適合性試験とは
2. システム適合性試験の設定について
2.1 システムの性能
2.2 システムの再現性
2.3 検出の確認
3. システム適合性試験の実施例と試験方法設定時の留意点/JP各条を中心にして
3.1 システムの性能における溶出順序の確認について
3.2 システムの性能で使用する分離確認用物質の選定法について
3.2.1 分離確認用物質（類縁物質）が入手容易な場合
3.2.2 分離確認用物質が入手困難であるが調製可能な場合
3.2.3 分離確認用物質が入手困難な場合
3.3 純度試験類縁物質においてのシステム適合性試験の注入順序について
3.4 定量法におけるシステムの再現性試験用溶液と標準溶液の兼用について
3.5 分析法バリデーション実施時におけるシステム適合性試験について
第４章 試験法の技術移転における留意点と比較評価試験
1. 試験法技術移転の定義
2. 技術移転の対象となる試験法
3. 試験法の技術移転の適用範囲
4. 技術移転の流れ
4.1 技術移転の成功要因
4.2 技術移転会議
4.2.1 移転先の能力の確認
4.2.2 試験法の内容確認
5. 技術移転文書
5.1 試験法の研究開発報告書
5.2 技術移転計画書
5.3 技術移転報告書
6. 比較評価試験の実施
6.1 比較評価試験の計画
6.2 比較評価試験の実施方法
6.3 比較評価試験の実施内容（考え方の一例）
6.3.1 難易度が低い試験法
(1) 性状、溶状
(2) 確認試験
6.3.2 難易度が高い試験法
(1) 定量法及び溶出試験
(2) 純度試験（限度試験）
(3) 純度試験（定量試験）
6.4 技術移転の成功の判断
第５章 ガイドラインの解釈に沿った試験検査室の管理方法の留意点
1. 薬事法と関係ガイドラインの関係
1.1 薬事法と関係する法律等
1.2 GMP省令
1.3 医薬品・医薬部外品（製剤）GMP 指針
2. 医薬品・医薬部外品GMP試験検査室管理指針
2.1 医薬品・医薬部外品GMP試験検査室管理指針の作成の背景
2.2 医薬品・医薬部外品GMP試験検査室管理指針
2.2.1 管理上の推奨事項
1) 組織
2) 試験検査に係る品質管理監督システム
3) 文書の管理
4) 記録の管理
5) 逸脱管理
6) 変更管理
7) 自己点検と内部監査
8) 委受託における確認事項
2.2.2 技術的推奨事項
1) 職員及び教育訓練
2) 施設及び環境
3) 規格・基準の把握
4) 試験検査の方法の適格性評価
5) 設備器具及び校正
6) 試薬・試液
7) 標準物質
8) 試験検査の計画
9) 検体採取
10) 検体の管理
11) 試験検査の実施
12) 試験検査結果の保証
13) 試験検査結果の判定及び報告
14) 参考品管理
15) 安定性モニタリング
第６章 開発段階毎の分析法バリデーション
1. 開発段階に応じた分析法バリデーションの考え方
1.1 スクリーニング段階
1.1.1 分析の目的
1.1.2 分析法バリデーションの考え方
1.2 IND段階
1.2.1 分析の目的
1.2.2 分析法バリデーションの考え方
第７章 スプレッドシートの作成とバリデーション
1. スプレッドシートとは何か
1.1 医薬品分析化学とスプレッドシート
2. スプレッドシートのバリデーション
2.1 バリデーションの必要性
2.2 FDAのWarning Letterから学ぶ注意事項
3. スプレッドシート作成事例
3.1 定量計算のスプレッドシート作成上の留意事項
3.1.1 留意事項
3.1.2 確認
3.2 入力シートと計算シートをブック管理する
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