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| 書籍趣旨 ： |
治験を成功に導く為にはGCP適合のもと、科学的に優位な差を実証する必要がある。適合性調査の目的は、より有効で、より安全な医薬品等を、より早く患者の皆様に届けることであり、この目的は医薬品開発者及び申請者の目的と同じである。
この書籍では、適合性調査について説明した上で、施設選定から始まり臨床開発における様々な場面での適合性書面調査(臨床試験)及びGCP実地調査留意点、海外における臨床開発の進め方などについて説明する。これらの留意点を考慮することにより、より良い治験の実施とより良い承認申請資料の作成、そして、より早い審査及び承認に、最終的には「より有効で、より安全な医薬品等を、より早く患者の皆様に届けること」に繋がるものであることを趣旨とする。（第10章抜粋）
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| 著者 ： |
| 山中 淳太郎 |
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エーザイ（株） |
| 本橋 知子 |
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第一製薬（株） |
| 大野 保則 |
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エーザイ（株） |
| 渡邉 秀桂 |
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ワイス（株） |
| 横川 政弘 |
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パレクセルインターナショナル（株） |
| 内藤 理佳 |
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（株）野村総合研究所 |
| 仙野 直美 |
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（株）総合臨床薬理研究所 |
| 光森 達博 |
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日本オルガノン（株） |
| 友田 昭二 |
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大日本住友製薬（株） |
| 田坂 定智 |
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慶応義塾大学病院 |
| 佐藤 拓夫 |
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国際医療福祉大学 |
| 最上 理 |
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ファイザー（株） |
| 森田 隆 |
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ファイザー（株） |
| 松下 敏 |
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外資系製薬企業 |
| 大室 弘美 |
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武蔵野大学 |
| 吉田 秀雄 |
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ブリストルマイヤーズ（株） |
| 田中 實 |
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サイエンスインフォメーション（株） |
| 紙谷 清 |
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日本シエーリング（株） |
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| 目次 ： |
第１章 GCP適合性調査の指摘事項をふまえた施設選定・契約・被験者リクルート
はじめに 本章の記載にあたって
1節 施設選定における留意点
1. 候補施設要件の策定
1.1 施設選定時に策定する候補施設の要件
1.2 『候補施設一覧表』の作成
2. 候補施設のリストアップ
2.1 施設情報の収集、分析
2.2 SMOからの紹介によるリストアップ
2.3 治験ネットワークからの紹介によるリストアップ
3. 施設調査
3.1 調査シートの作成
3.2 施設調査−候補症例数の見極め
3.3 施設調査−適切な評価
3.4 施設訪問にあたって
3.5 治験依頼時までに調査すべきこと
3.5.1 医療機関の受け入れ体制�ゞ杁淆弍�
3.5.2 医療機関の受け入れ体制��CRC体制
3.5.3 医療機関の受け入れ体制�Ｄ蟯�安全性情報受け入れ体制
3.5.4 医療機関の受け入れ体制��IRB
3.5.5 医療機関の受け入れ体制�ゼ８殻�管理
3.5.6 医療機関の受け入れ体制�θ駘�
3.6 契約締結時までに調査すべきこと
3.6.1 契約時までの確認事項�〔槁絃瀕秧瑤竜�載
3.6.2 契約時までの確認事項�∧篏�について
3.6.3 契約時までの確認事項��治験資材等の提供・貸与
4. CROへの委託における施設選定時の留意事項
5. 施設選定−まとめ
5.1 施設がなかなか見つからない時
5.2 医療機関データベース化のすすめ
2節 治験の依頼契約時の留意点
1. 治験実施計画の合意、治験の依頼
2. ＩＲＢ
3. 治験の契約
3節 リクルート促進と被験者選定における留意点
1. 治験の準備−セットアップ
1.1 治験薬
1.2 検査キット類
1.3 症例ファイル
2. 治験の準備−治験説明会
3. 被験者リクルート
3.1 院内スクリーニング
3.2 院内リクルート
3.3 院外リクルート
第２章 GCP適合性調査の指摘事項を踏まえた
効果的なモニタリングの直接閲覧の手法とQC/QA
1節 GCP適合性調査の指摘事項を踏まえた効果的なモニタリング
はじめに
1. モニタリング業務の実際
1.1 モニターの業務・責務
1.2 モニタリング業務の実際
2. 適合性調査とは
3. 現状の問題点
3.1 適合性調査の指摘事項とその解釈
3.1.1 治験実施計画書の逸脱に関する指摘事項
3.1.2 症例報告書（以下CRF）の記載不備に関する指摘事項
3.1.3 治験審査委員会（以下IRB）に関する指摘事項
3.1.4 原資料等の記録保存に関する指摘事項
3.1.5 契約時の内容・確認不備に関する指摘事項
3.1.6 不適切なモニタリング・モニタリング記録の不備に関する指摘事項
4. モニタリングの際に留意すべき点/工夫できる点
4.1 治験開始前（治験薬搬入前まで）
4.2 治験実施中
4.2.1 治験実施計画書の遵守確認と徹底
4.2.2 有害事象の把握
4.3 SDV
4.3.1 CRFと原資料とのSDV
4.3.2 必須文書のSDV
4.4 モニタリング報告書
4.5 手続き書類等の必須文書入手
4.6 モニター間の情報共有化
4.7 適正なモニタリングを実施するために-モニターの意識の面から-
おわりに
2節 GCP適合性調査の指摘事項を踏まえた逸脱事例と逸脱防止を踏まえた治験QCチェック
はじめに
1. GCP適合性調査に関して
2. 逸脱に関して
2.1 治験の質の確保（逸脱の防止）
2.2 逸脱の発見とその理由について
2.3 GCP実施調査の結果
3．直接閲覧に関して
3.1 被験者登録時の適格性確認
3.2 各種基準の遵守確認
3.3 有害事象の有無の確認
4. 治験実施計画書からの逸脱事例
4.1 事例1：被験者組入れ違反（選択基準・除外基準）
4.2 事例2：被験者組入れ違反（選択基準・除外基準）
4.3 事例3：症例報告書（矛盾の記録）の記載不備
4.4 事例3：検査未実施
4.5 事例3：併用禁止薬が処方された
5. QC体制
おわりに
3節 GCP適合調査の指摘事項を踏まえた治験逸脱時のモニタリング報告書、
逸脱報告書への記載とその判断
1. 逸脱は誰が決めるのか
2. 逸脱に対する考え方の基本
2.1 逸脱と治験の品質
2.2 リスクマネジメントに沿った逸脱予防の考え方
2.3 情報入手のタイミングにより変化するエラーの大きさ
3. 逸脱発生時の対応
3.1 一次対応
3.2 評価
3.3 対応策
3.3.1 治験チームの治験実施計画書不理解
3.3.2 被験者要因
3.3.3 治験実施計画書の記載不備
4. 治験依頼者内での記録と確認事項
4.1 モニタリング実施部門
4.2 QCチェックポイント
5. 逸脱の予防
5.1 エントリー前の治験行為
5.2 検査値の欠測
5.3 エントリー基準違反（選択基準・除外基準）
5.4 併用薬違反
5.5 来院スケジュールのずれ
5.6 コンプライアンス不良
5.6.1 服薬率の許容範囲を超える未服薬
5.6.2 その他のコンプライアンス不良
5.6.3 残薬の持参忘れ
5.7 登録された医師以外の治験行為
5.8 他の診療科との情報交換の不足
6. 円滑な対応・対策のために
第３章 GCP適合性調査の指摘事項を踏まえたQC/QAと
CRFデザイン手法と記載時の留意点
1節 ＤM実施の際の留意点とQC/QA
1. データが求められる質
1.1 GCPが求めている事項
1.2 品質とは
1.3 データマネジメントとは
2. 治験データの採取から固定へ（担う役割と責任）
2.1 計画時
2.2 準備時
2.3 実施時
3. 調査対応
2節 ＣＲＦ／ＤＣＦ作成時の記載デザインの工夫と留意点
1. CRFの担う役割
1.1 CRFが示すもの
1.2 何のためのCRFか
2. QC/QAを踏まえた望ましいCRFデザイン
2.1 デザインの考え方
2.2 具体的なデザイン − データの型に対する指針
3. QC/QAを踏まえた望ましいDCFデザイン
3.1 データの修正
3.2 DCFデザインの考え方
3.3 DCF運用を踏まえた工夫
4. 運用を踏まえた工夫
第４章 ER/ES、Part 11を踏まえた臨床CSVの留意点とEDC
1節 事例を踏まえたCSV実施の具体的手順と関連文書の作成
はじめに
1. GCP省令の変遷
2. 治験におけるITの活用
2.1 日本の治験の問題点
2.2 グローバル治験におけるITの活用
3. 電子記録・電子署名に関する規制
4. 国内外のCSVガイダンス
4.1 米国のGCPとCSVガイダンス
4.2 国際調和されたCSVガイドライン
4.3 日本のCSVガイドライン
5. CSV実施の手順と文書作成
5.1 CSV文書体系
5.2 バリデーションライフサイクル
5.2.1 管理フェーズ
5.2.2 開発フェーズ
5.2.3 運用フェーズ
おわりに
2節 ＥＤＣを導入したＣＲＦ作成の留意点
はじめに
1. EDCとは何か？
2. 実際にＥＤＣを使用したＣＲＦ作成について
2.1 データ収集から解析までの流れ
2.2 EDCを使用したＣＲＦ作成手順
3. EDC利用時の留意点について
3.1 EDC入力時の工夫
3.2 EDC利用に構築、準備しておきたいこと
4.3 電子データの扱いに際して
4. 英語表記のEDCの場合（補足）
最後に
第５章 治験実施計画書作成時の留意点・症例数設定と
エンドポイントの選定の留意点
1節 ICHガイドラインにおける治験実施計画書の作成法と治験デザイン
はじめに
1. 治験実施計画書作成のスケジュール
2. 治験実施計画書の記載内容
3. 治験実施計画書の変更
4. 治験実施計画書作成上での一般的な留意点
4.1 治験デザイン
4.1.1 対照の選択
4.1.2 統計学的な試験デザイン
4.2 被験者の選択基準・除外基準
4.3 処置の割付方法
4.4 統計解析方法
4.4.1 解析対象集団
4.4.2 欠測値および脱落被験者の取り扱い
4.4.3 共変量の調整
4.4.4 中間解析
5. 非劣性試験における治験実施計画書作成上の留意点
5.1 実対照薬の選択
5.2 非劣性マージン
6. 国際共同試験における治験実施計画書作成上の留意点
6.1 治験実施計画書作成上の留意点
6.2 治験実施計画書の統一
おわりに
2節 エンドポイント選定と症例数設定
はじめに
1. エンドポイント選定
1.1 エンドポイント選定の留意点
1.2 エンドポイントの妥当性と信頼性
1.3 複合エンドポイント
1.4 複数のエンドポイント
1.5 代替エンドポイント
2. 症例数設定
2.1 治験実施計画書記載上の留意点
2.2 精度に基づく症例数設計
2.3 検出力に基づく症例数設計
2.4 必要な症例数の調整
おわりに
第６章 有害事象発生時の育薬対応と因果関係の判定
1節 有害事象発生時の育薬対応
（本論は全て私見に基づくもので弊社の方針とは一切関係ありません。）
はじめに
1. データの吟味
2. 再調査における注意点
2.1 再調査は一回で済ませること
2.2 再調査の基本姿勢
2.3 情報を得にくいモニター。
3. 病名の選択
4. 因果関係・重篤で医師との判断が異なる時
4.1 因果関係判定
4.2 重篤度判定
4.3 既知・未知の判断
4.4 医師との判断が異なった時
2節 因果関係の判定
第７章 ＣＳＲ作成とQCチェック／ＣＴＤ−Ｅ関連性と留意点
1節 ＧＣＰ適合性書面調査を踏まえた総括報告書の作成法
1. 治験終了から総括報告書作成までの品質管理/品質保証体制
1.1 症例記録からのデータ入力
1.2 症例記録の医師への確認と修正
1.3 症例検討会後のデータ固定
1.4 解析報告書及び総括報告書
1.5 Electronic Data Capturing(EDC)における治験
2. 総括報告書の作成における留意点
2.1 治験実施計画書からの逸脱症例の取扱い
2.2 安全性情報の取扱いに関する記載
2.3 併用薬に関する記載
おわりに
2節 CTD-Eと治験総括報告書
はじめに
1. CTD-Eの構成
2. CTD-Eと治験総括報告書
3. CTD-E作成に際し，留意すべき点
3.1 事前準備
3.2 作成時期
3.3 CTD-E各論
3.3.1 生物薬剤学および臨床薬理
3.3.2 有効性
3.3.3 安全性
3.3.4 「2.7.6 個々の試験のまとめ」
4. GCP適合性調査
5. 結語
第８章 GCP適合性調査を意識した治験文書の品質管理
―治験依頼者の視点から―
1. 治験文書と品質管理（総論）
1.1 はじめに
1.2 文書管理
1.2.1 ISOを念頭においた文書管理
1.2.2 原資料と検証プロセス
1.2.3 文書の分類
1.3 文書管理とGCP（治験文書）
1.3.1 文書管理とGCPの連動
1.3.2 治験文書の分類を意識した文書管理
1.3.2.1 治験文書の分類
1.3.2.2 仕様書類の留意点
1.3.2.3 記録の留意点
1.4 総論まとめ
2. 代表的な治験文書の管理ポイント（各論）
2.1 仕様書類
2.1.1 治験実施計画書
2.1.2 データマネージメント計画書または解析計画書
2.1.3 契約書
2.2 記録
2.2.1 診療録（医療機関における原資料）
2.2.2 症例報告書（CRF）
2.2.3 同意文書（Informed Consent Document）
2.2.4 治験薬管理記録
2.2.5 医療機器に関する記録
2.2.6 治験分担医師および治験協力者リスト、署名印影一覧表
2.2.7 モニタリング報告書
2.2.8 総括報告書
3. まとめ
第９章 適合性調査を踏まえたCRO・SMOの活用の留意点
はじめに
1節 CRO活用時の留意点と管理
1. 治験関連業務を委託する際の留意点
2. 業務を遂行している際の、委託業務管理者としての留意点
3. 業務が完了した際の留意点
4. まとめ
2節 ＳＭＯ活用時の留意点と管理
1. 治験企画段階のSMO活用の留意点
2. 派遣CRC活用時の留意点
3. CRC以外の業務を委託している場合の留意点
4. 外部IRBに意見を求める場合の留意点
5. 治験実施医療機関が検査の一部を外部に委託する場合の留意点
6. 治験終了時の留意点
7. まとめ
第１０章 適合性書面調査(臨床試験)とGCP実地調査における留意点
―調査結果等を踏まえて―
はじめに
1. 適合性調査
2. 臨床試験の適合性書面調査とGCP実地調査の関係
3. 適合性書面調査（臨床試験）
3.1 目的
3.2 適合性書面調査の実施
3.2.1 適合性書面調査の実施に関する通知及び事務連絡
3.2.2 調査の対象となる承認申請資料
3.2.3 調査対象試験及び調査症例の抽出方法
3.2.4 調査対象となる根拠資料
3.2.5 調査手順と留意事項
3.2.6 調査結果と照会事項等及び調査時の調査担当者の質問等の違い
3.3 臨床試験に関する留意点
3.3.1 主な調査結果
3.3.2 有効性や安全性の評価に影響する可能性があり、照会事項となった事例
3.3.3 照会事項事例や調査結果の事例から考えられる臨床試験に関する留意点
4. GCP実地調査
4.1 目的
4.2 GCP実地調査の実施
4.2.1 GCP実地調査の実施に関する通知及び事務連絡
4.2.2 調査の対象者
4.2.3 調査対象治験実施医療機関の選定
4.2.4 調査対象となる根拠資料
4.2.5 調査手順と留意点
4.2.6 調査結果と照会事項等及び調査時の調査担当者の質問等の違い
4.3 臨床試験に関する留意点
4.3.1 主な調査結果
4.3.2 治験実施計画書からの逸脱への対応
4.3.3 調査結果等から考えられる臨床試験に関する留意点
5. 適合性書面調査及びGCP実地調査に共通な留意点
6. 適合性調査の利用方法とその場合の留意点
終わりに
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
●参考資料●
海外における臨床試験の手法と留意点
第１章 欧米における臨床試験の実施の留意点とQC/QA
1節 米国における臨床試験の実施の留意点とQC/QA
1. 開発戦略の基本的なオプション
1.1 Full Development
1.2 Bridging
1.3 Full Development
2. 海外での臨床開発オプション
3. 一般的な米国での臨床試験開始の流れ
3.1 米国で臨床試験を実施する場合
3.2 INDの構成
3.3 施設の選定
3.4 IRB
3.5 Investigators Meeting
3.6 Pre-IND会議及びIND申請
3.7 施設との契約
3.8 治験薬の輸入及び割付
3.9 治験のモニタリング、CRF回収、総括報告書
4. CROの選定
4.1 CROの経験
4.2 CRAの教育
4.3 職員と組織
4.4 金額
5. CROとの付き合い方
5.1 CROのモニタリングを徹底する
5.2 問題点の対応
5.3 長く付き合うとメリットがある
6. まとめ
2節 EU Directive と欧州での臨床試験の実施
はじめに
1. 欧州の医薬品行政の成り立ち：組織と機能
2. 審査方式
3. 欧州の臨床試験と新しいEU指令
4. 探索的臨床試験：マイクロドージング試験
終わりに；ＥＭＥＡ：2010年へのロードマップ
第２章 ICH GCPに基づいた欧州及び米国治験のGCP監査手順、手法
−EU Directive・欧米における監査経験−
1. ヘルシンキ宣言
1.1 歴史的経緯
1.2 ヘルシンキ宣言とは？
1.3 重要な宣言：1996年版
1.4 記載内容とGCPの関係
2. ICH
2.1 ICHとは？
2.2 ICHの歩み
2.3 ICHガイドライン
2.4 ICH地域
2.5 ICHが日本に及ぼす影響
2.6 今後の課題
3. ICH GCPとJ-GCP
3.1 ICH GCPの和訳
3.2 欧米と日本の治験環境の違い
3.3 ICH GCPとJ-GCPの違い
3.3.1 治験の契約書
3.3.2 EC/IRBの設置
3.3.3 EC/IRB手続きの主体
3.3.4 EC/IRB審査資料
3.3.5 EC/IRB審査資料保存の主体と期間
3.3.6 医療機関の必須文書の保存の主体
3.3.7 医療機関の必須文書の保存期間
3.3.8 治験依頼者の必須文書の保存期間
3.3.9 治験薬の交付時期
3.3.10 治験薬の管理者
3.3.11 治験調整医師／治験調整委員会
3.3.12 医療機関のSOP
3.3.13 最終報告の主体
3.4 ICH GCPの現実の運用について
3.5 必須文書の違い
4. EU Directivesとその影響
4.1 EU統合
4.2 EU Directive 2001/20/ECとEU Directive 2005/28/EC
4.3 EU DirectivesがICH GCPと異なる部分
4.4 EU Directivesが治験の実施及びGCP監査に与える影響
5. FDAと21 CFR
5.1 FDAの法律／規則
5.2 臨床試験に関係する21 CFR
5.3 Part 50：Informed consent
5.4 Part 56: IRB
5.5 Part 312: IND
6. グローバル監査の方針・留意点
6.1 グローバル監査の原則
6.2 グローバル監査では何を基準にするか？
6.3 ICH GCPとJ-GCPの違いはGCP監査時に問題になるか？
7. 欧米における治験実施計画書監査
7.1 欧米における治験実施計画書監査の手順
7.2 監査対象
7.3 監査範囲
7.4 欧米と日本の手順の違い
7.5 ドイツにおける治験実施計画書監査の経験
8. 欧米における医療機関監査
8.1 欧米における医療機関監査の手順
8.2 医療機関監査の選択
8.3 In-house audit：文書の監査
8.4 On-site audit
8.5 欧米と日本の手順の違い
8.6 オランダにおける医療機関監査の経験
8.7 ドイツにおける医療機関監査の経験
9. 欧米におけるTMF監査
9.1 TMF監査の監査対象
9.2 TMFの完全性の点検対象
9.3 米国におけるTMF監査の経験
10. 欧米における総括報告書監査
10.1 総括報告書監査の手順
10.2 総括報告書監査の監査対象
10.3 監査の視点
10.4 米国における総括報告書監査の経験
11. 略語
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